Mechanisms of suicide attempts by loss of P-glycoprotein function in the blood-brain barrier
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22K06774
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Takasaki University of Health and Welfare |
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Principal Investigator |
荻原 琢男 高崎健康福祉大学, 薬学部, 教授 (80448886)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
塚 正彦 金沢大学, 医学系, 教授 (00272956)
崔 吉道 金沢大学, 附属病院, 教授 (40262589)
古宮 淳一 高知大学, 教育研究部医療学系連携医学部門, 教授 (60363280)
溝井 健太 高崎健康福祉大学, 薬学部, 博士研究員 (70849546)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | P-糖タンパク質 / 一塩基多型 / テストステロン / 血液脳関門 / 自殺 / 自殺企図 |
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| Outline of Research at the Start |
疫学的調査から、自殺企図者（特に自殺手段として暴力的な事例）は、P-糖タンパク質（P-gp）の特定の一塩基多型（SNPs：2677G>T/A）を有するヒトが有意に多いこと、また自殺企図者は脳内のテストステロン（TES）濃度が高いことが報告されている。さらに申請者は、TESがP-gpの生体内基質であることを見出した。そこで本研究では、「SNPsや医薬品の作用、TESの血中濃度の上昇など、P-gpの恒常的あるいは一時的な機能低下によってTESの脳内移行性が高まることにより自殺企図が誘導される」という仮説を、臨床疫学的調査およびin vitro の試験系を用い証明することを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
全世界で70万人以上が自殺しており、日本だけでなく世界的にみても重大な社会問題である。自殺の要因の多くが社会科学的なアプローチにより解決が図られている一方で、医薬品による副作用や遺伝的素因など一部の要因に関しては自然科学的なアプローチが可能である。
遺伝的素因として挙げられるのはP-糖タンパク質 (P-gp) の一塩基多型 (SNPs) である。P-gpは、基質薬物や生体内基質を細胞外や体外に排出するトランスポーターであり、血液脳関門 (BBB) を構成する血管内皮細胞にも発現している。P-gpのSNPsは薬物の輸送活性の変化させ、一部のSNPsは自殺に関連する因子であることが報告されている。
うつ病や統合失調症などに用いられる治療薬の多くは自殺を誘発するとともにP-gp基質でもある。これまでに申請者はテストステロン (TES) がP-gpの生体内基質であることを見出しており、自殺者において脳内TES濃度が有意に高いことを踏まえれば薬物による自殺誘発はP-gpを介したTESと併用薬との相互作用によるものと考えられる。本研究ではP-gp機能がSNPsや医薬品の作用などによる低下によりTESの脳内動態変化が自殺企図を誘導するかの検討を目的とした。令和4年度は、P-gp機能が医薬品の作用による低下した際のTESの脳内動態変化に着目した。まず、ラットBBBキットが脳内濃度予測に対して有用性であることを確認した。次に動物実験によって、中枢作動薬が生体内でTESと相互作用をするかを検討した。その結果、被験薬物投与群は非投与群よりもTESの脳／血漿中濃度比が有意に高い値を示した。したがって、相互作用によってTESの中枢移行性が亢進する可能性が示唆された。本研究成果は日本薬物動態学会第37回年会 (令和4年11月、横浜) および日本薬学会第143年会 (令和5年3月、札幌) において発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
検体試料および検体情報の採取は計画通り進展している。また、これら資料を用いたテストステロン濃度の分析手法も確立した。さらに、遺伝子変異の解析手法に関してもプロトコルの策定に至った。
In vitro試験系に関しても一部の遺伝子変異に関して、この変異を持つ細胞株の樹立成功しており、基質認識性および輸送能の変化の解析段階である。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度以降はヒト臨床検体を用いて血清および脳脊髄液中のテストステロン濃度の測定を行う。さらにヒト臨床検体からのDNA抽出方法の確立およびDNA抽出物を用いたP-糖タンパク質の遺伝子変異の同定を行なっていく。これら実験と並行して臨床検体の検体情報の抽出も同時に行っていく。In vitroにおいては、P-糖タンパク質の遺伝子変異株の樹立および遺伝子変異による基質認識性の変化および輸送能の変化について解析を行う。臨床により得られた知見と服用歴や自殺手段といった検体情報を統合し解析を行う。
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Report
(1 results)
Research Products
(2 results)
