腸内細菌叢が免疫チェックポイント阻害薬の有効性に与える影響とメカニズムの解明

• Project/Area Number: 22K06776
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 河添 仁 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 准教授 (60527563)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 金 倫基 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (00620220) ; 秋山 雅博 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 特任講師 (60754570)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 腸内細菌叢 / 腫瘍免疫応答 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 胃酸分泌抑制薬 / プロトンポンプ阻害薬 / 16S rRNA

Outline of Research at the Start

本研究では、腸内細菌叢を介した腫瘍免疫応答が免疫チェックポイント阻害薬の有効性に与える影響と、そのメカニズムの解明を目的とする。第一に、臨床データを用いて、腸内細菌叢を変化させる各種併用薬と免疫チェックポイント阻害薬の治療効果の関連性を解析する。第二に、マウスを用いて、腸内細菌叢と腫瘍免疫応答の関連性を明らかにする。最後に、プレバイオティクスによる腸内細菌叢の改変によって抗腫瘍効果を向上させることが可能かを検証する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、腸内細菌叢を介した腫瘍免疫応答が免疫チェックポイント阻害薬の有効性に与える影響とそのメカニズムの解明を目的としている。
2022年度は、ドライ研究とウェット研究を平行して実施した。ドライ研究では、多機関共同後方視的観察研究として、進行・再発の非小細胞肺がんの一次治療として免疫チェックポイント阻害薬とプラチナ併用療法を行った患者を対象に、無増悪生存期間および全生存期間を調査した。我々は、治療開始時の併用薬と好中球数/リンパ球数比を組み合わせた指標が全生存期間と有意に関連することを見出した。
一方、ウェット研究では、C57BL/6Jマウスにプロトンポンプ阻害薬（PPI）を2週間、1日１回腹腔内投与し、腸内細菌叢の変化を対照群と比較した。糞便はPPI投与前（day 0）と投与2週間後（day 14）で回収した。次世代シークエンサーを用いて糞便の16S rRNA遺伝子解析を行った結果、day 14におけるPPI投与群は、対照群と比較して、Lactobacillus属細菌が増加した。次に、上述のマウスに、大腸がん細胞（MC38)を右足大腿部に皮下投与し（day 0）、28日間腫瘍径を観察した。抗マウスprogrammed death-1（PD-1）抗体はMC38皮下投与後day 5、10、15、20、25で腹腔内投与した。腫瘍体積とday 28で摘出した腫瘍重量から、抗マウスPD-1投与群は、対照群と比較して抗腫瘍効果を示した。一方で、PPI投与マウスでは抗腫瘍効果が有意に減弱した。現在、再現性を検証している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究計画書に記載した通り、ドライ研究を完了した。引き続き動物実験を継続する。

Strategy for Future Research Activity

2023年度以降は引き続き、マウスを用いて腸内細菌叢と腫瘍免疫応答の関連性の解明を目指す。

Research Products

• [Journal Article] Prognostic Model of Baseline Medications plus Neutrophil-to-lymphocyte Ratio in Patients with Advanced Non-small-cell Lung Cancer Receiving Immune Checkpoint Inhibitor plus Platinum Doublet: A Multicenter Retrospective Study (2023)
  • Author(s): Nasu I, Kondo M, Uozumi R, Takada S, Nawata S, Iihara H, Okumura Y, Takemoto M, Mino K, Sasaki T, Hirose C, Aomori T, Shimano R, Maeno K, Oizumi S, Kusumoto S, Ohno Y, Ikemura S, Takai D, Hara A, Kawazoe H, Nakamura T
  • Journal Title: Journal of Cancer Volume: 14 Issue: 5 Pages: 676-688
  • DOI: 10.7150/jca.80517
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 免疫チェックポイント阻害薬とプラチナ併用療法の有効性に対する薬剤の影響 (2022)
  • Author(s): 縄田修一, 魚住龍史, 近藤勝弘, 高田慎也, 飯原大稔, 奥村洋平, 那須いずみ, 岡田貴裕, 竹本将士, 美濃興三, 廣瀬智恵美, 青森 達, 島野玲菜, 中村智徳, 楠本壮二郎
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会学術集会