| Project/Area Number |
22K06783
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Microbial Chemistry Research Foundation |
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Principal Investigator |
Ohishi Tomokazu 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所 沼津支所, 主任研究員 (50442546)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | がん間質相互作用 / 大腸がん / 肝転移 / 中和抗体 / がんー間質相互作用 / 大腸がん肝転移 / がん‐間質相互作用 / 間質細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究課題では、患者の予後に影響を及ぼす大腸がん肝転移指向性の機構を、「がん細胞」と間質細胞による「ニッチ」の両視点から解明し、ニッチの形成に関わるPAI-1を薬剤によって阻害することで大腸がん肝転移を抑制する治療戦略の開発を行う 。具体的には、PAI-1が形成するニッチの形成機構を明らかにし、同機構を阻害する低分子化合物の探索ならびに中和抗体を作製する。これらによってニッチの破綻を誘導し、大腸がんの肝転移を抑制できるかを検討する。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we focused on the interaction between colorectal cancer cells and liver stromal cells to investigate the role of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) in the progression of colorectal cancer metastasis. PAI-1 was found to enhance the proliferative and malignant properties of colorectal cancer cells, and liver metastasis was suppressed in a PAI-1-knockout mouse model. Furthermore, we identified microbial culture broths from our in-house library that inhibit PAI-1 activity, providing a foundation for future compound purification and structural characterization. In addition, we obtained a candidate neutralizing antibody that specifically inhibits the tumor-promoting activity of PAI-1, and confirmed its efficacy in a mouse model of liver metastasis. These findings suggest the potential of targeting PAI-1 as a novel therapeutic strategy.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究では、大腸がん肝転移の進展に関与する間質細胞由来因子PAI-1に着目し、その腫瘍促進的役割と治療標的としての有用性を明らかにした。PAI-1ががん細胞の悪性形質を亢進させ、肝転移を促進することを示すとともに、PAI-1中和抗体を同定し、マウスモデルにおける治療効果を確認した。これにより、腫瘍微小環境を標的とした新たな分子治療戦略の構築に貢献するとともに、難治性大腸がんに対する新規治療法の開発につながる可能性が示された。PAI-1は予後予測マーカーや個別化医療の標的としても有望であり、本研究成果は、大腸がん患者の予後改善に寄与する新たな治療戦略の創出に貢献するものである。
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