大腸がん肝転移を規定する間質由来因子PAI-1を標的とした治療戦略の確立
Project/Area Number |
22K06783
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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Research Institution | Microbial Chemistry Research Foundation |
Principal Investigator |
大石 智一 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所 沼津支所, 主任研究員 (50442546)
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Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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Keywords | がんー間質相互作用 / 大腸がん肝転移 / がん‐間質相互作用 / 間質細胞 |
Outline of Research at the Start |
本研究課題では、患者の予後に影響を及ぼす大腸がん肝転移指向性の機構を、「がん細胞」と間質細胞による「ニッチ」の両視点から解明し、ニッチの形成に関わるPAI-1を薬剤によって阻害することで大腸がん肝転移を抑制する治療戦略の開発を行う 。具体的には、PAI-1が形成するニッチの形成機構を明らかにし、同機構を阻害する低分子化合物の探索ならびに中和抗体を作製する。これらによってニッチの破綻を誘導し、大腸がんの肝転移を抑制できるかを検討する。
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Outline of Annual Research Achievements |
Ⅰ. 大腸がん-間質細胞の共培養における大腸がん細胞の増殖性変化に対するPAI-1の機能:複数のヒト大腸がん細胞株にPAI-1を加えた時に生じる大腸がん細胞増殖性変化について、これに関与しているシグナルを、ヒト蛋白質リン酸化抗体アレイによって検討したところ、がんの悪性化に寄与するシグナルの関与をみいだした。Ⅱ. PAI-1による大腸がん-肝臓間質細胞相互作用を修飾可能な化合物の同定:当研究所が保有している複数の微生物培養液ライブラリーと化合物ライブラリーの中から、PAI-1の阻害を介して大腸がんの増殖性を制御できる微生物培養液および化合物をスクリーニングによって検討する。PAI-1の阻害を標的にスクリーニングを行ったところ、複数のヒットを得た。今後、同培養液に含まれている化合物の同定を進める。Ⅲ. PAI-1による大腸がん-肝臓間質細胞相互作用を修飾可能なPAI-1中和抗体の同定:申請者らはこれまで、東北大学の加藤幸成教授らとともに制がん効果を有する様々な抗体を創製してきた。これまでの手法に従い、PAI-1の機能を阻害可能なPAI-1中和抗体の候補を複数得た。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでのところ、当初の予定通り順調に進んでいる。中和抗体の創製のところで、PAI-1に結合する抗体が予想以上に多く得られたため、中和活性の強度をハイスループットに評価可能な系を立ち上げるのに時間がかかった。しかしながら、精度の高い系を立ち上げることができたため、絞り込みがスムーズに行えた。
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Strategy for Future Research Activity |
これまでのところ、当初の研究計画通りすすんでいる。細胞内シグナル経路の同定のデータは、これまでヒトの大腸がん細胞とマウスの大腸がん細胞で取得してきたが、さらに種類を増やして、得られたデータの精度を上げたい。また、本年度得られたPAI-1中和抗体を用いて、in vivoの試験を早急に行い、これまで得られた知見を実証したい。
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Report
(1 results)
Research Products
(22 results)