Investigation of Regulation of Angiogenesis by Intraluminal Pressure and Its Physiological Significance
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22K06836
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48020:Physiology-related
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
弓削 進弥 日本医科大学, 先端医学研究所, 助教 (50723532)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
福原 茂朋 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (70332880)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 血管新生 / 内腔圧 / 皮膚 / ゼブラフィッシュ / イメージング / 創傷治癒 / 伸展刺激 |
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| Outline of Research at the Start |
血管は、最大の臓器で、体中に存在する生命のライフラインである。血管は、創傷を受けた組織で活発な血管新生を示して血管網の修復を行なうが、この時、生化学的・機械的制御を受ける。しかし損傷血管網の再生に対する機械的な制御についてはあまり調べられていない。申請者らは、これまでの研究で、創傷部位での損傷血管の伸長が内腔圧によって抑制される現象とその機械的制御機構を分子レベルで解明した。申請者は、続いて、Ca2+シグナルなどの新たな分子の関与、多くの血管が損傷する深い創傷での同制御機構などの未解明な点、および本現象と本制御機構の生物での生理的意義を統合的に明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
1年目には、研究目的①と②は後述の理由で中断して、目的③に関わる研究に注力した。前実験を何度も試みたところ、損傷血管の先端のCa2+シグナルは、血管内の血流に応答して上流から下流に向かって同期していたものが遮断されただけで、損傷血管の伸長に重要ではないかもしれないことが分かってきた。筋肉層まで達する深い傷を施しても、損傷血管の下流側が活発に伸長して上流側は伸長しにくい様子が、浅い傷の時と同様に観察された。そこで、「内腔圧が血管新生を制御する機構とその生理的意義」の解明に集中した。
研究計画では成魚を用いた実験計画を示していたが、胚・稚魚での発生期の血管新生での内腔圧の役割の解明も目的のためには非常に重要だと判断して、そちらに取り組むことにした。体中の血管新生が活発である受精後24-48時間胚では、ノルアドレナリンを添加した飼育水下で飼育すると、1回の薬物添加で24時間以上にわたって、心拍・血流が上昇、すなわち血管内の圧力（内腔圧）が増すことが分かった。この時の血管新生を調べたところ、顕著な変化は観られなかった。ノルアドレナリン投与18, 42, 68時間の3種類、血管新生観察のタイミング、受精後2, 3, 4日で体中の主要な血管新生を蛍光ライブイメージングで詳細に解析したが、発生期の血管新生に顕著な変化は観られなかった。また、胚・稚魚も、若干奇形や異常が増えたものの、総じて状態に問題無く発生を進めていた。したがって、発生初期の血管新生は、ノルアドレナリン添加による心拍・血流の上昇による内腔圧負荷の影響を受けにくい可能性が示唆された。
いっぽう、ノルアドレナリン添加による心拍・血流の上昇は血管新生とは異なる部分で影響している可能性が観られたため、そちらの解析にも取り組み始めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
目的①と②に関しては、実績で報告したように、前実験で予想される結果や解釈と異なって続けていく重要性が低下してしまった。いっぽう目的③では、発生期の血管新生での内腔圧の役割を解析することを新たに追加して取り組んだ。したがって、全体としては、やや遅れ気味である。しかし、それぞれの目的を達成するための実験は効率的に進めていて、期待される結果でなくても、それぞれの実験から明確な答えを得られている。したがって、研究全体としては、大目的に向かって進めて行けていると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き研究目的③に注力する。
新たに追加した目的「発生期の血管新生での内腔圧の役割」に関して、内腔圧が本当に血管新生に影響しにくいのかどうかを明確に結論付ける。そのためにはノルアドレナリン以外の薬物投与や飼育水下の塩分濃度の調節による内腔圧の増減の効果も調べてみる。また、実験過程で得た、内腔圧負荷が血管新生以外に与えている影響に関して詳細に調べていく。
次に、「成魚での血管新生での内腔圧の役割」も調べていく。こちらも上述の通り、薬物投与や塩分調節で内腔圧を調節してみる。また、この成魚実験に関しては、毛細血管の根元の細動脈や細静脈を完全に損傷させることでも内腔圧の増減を調節できるため、それも試みてみる。
さらに、癌での血管新生での内腔圧の影響を調べるために、癌移植モデルゼブラフィッシュの実験系の確率にも取り組む。
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Report
(1 results)
Research Products
(16 results)
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[Journal Article] Mechanical loading of intraluminal pressure mediates wound angiogenesis by regulating the TOCA family of F-BAR proteins2022
Author(s)
Yuge S, Nishiyama K, Arima Y, Hanada Y, Oguri-Nakamura E, Hanada S, Ishii T, Wakayama Y, Hasegawa U, Tsujita K, Yokokawa R, Miura T, Itoh T, Tsujita K, Mochizuki N, Fukuhara S.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 13(1)
Issue: 1
Pages: 2594-2594
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Novel mechanical regulation of angiogenesis: intraluminal pressure restricts wound angiogenesis2022
Author(s)
Yuge, S., Nishiyama, K., Arima, Y., Hanada, Y., Oguri-Nakamura, E., Hanada, S., Ishii, T., Wakayama, Y., Hasegawa, U., Tsujita, K., Yokokawa, R., Miura, T., Itoh, T., Tsujita, K., Mochizuki, N., and Fukuhara, S.
Organizer
22nd International Vascular Biology Meeting (IVBM 2022)
Related Report
Int'l Joint Research
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