高齢時の体液貯留かつ低栄養を惹起する鍵分子はバソプレシンなのか？
| Project/Area Number |
22K06840
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48020:Physiology-related
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
橋本 弘史 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (10454935)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉村 充弘 産業医科大学, 医学部, 講師 (00464462)
上田 陽一 産業医科大学, 医学部, 教授 (10232745)
安西 尚彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (70276054)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | バソプレシン / オキシトシン / 概日リズム / 高齢 / デスクロロクロザピン / 体液 / 低栄養 |
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| Outline of Research at the Start |
飲水と摂食には密接な関係がある。高齢者において、摂食低下による低栄養状態（低アルブミン血症）および体液貯留（慢性心不全）はよく遭遇する病態である。これは、抗利尿ホルモン（バソプレシン）分泌増加による体液貯留と同時に摂食が抑制されている可能性があり、バソプレシンの情報伝達メカニズムに何らかの破綻が起こっていることが考えられる。本研究では、これまでに我々が作出したバソプレシンニューロンを局所的に、かつ、特異的に興奮させる遺伝子改変ラットを用いて、摂食調節における新たなバソプレシンの情報伝達メカニズム、および加齢によるその破綻メカニズムの解明に挑戦する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、抗利尿ホルモン (バソプレシン : VP)ニューロンを特異的に興奮させることのできる数種類の遺伝子改変動物を用いて、VPの摂食調節機構における役割、および、飲水と摂食中枢におけるVPのネットワーク構築と、加齢による変化を明らかにすることを目的としている。これまでに、長期間、VPニューロンを興奮させ続けた研究はなかったため、VP-hM3Dq-mCherry Tg ラットを用いて、デスクロロクロザピン（DCZ)の持続投与により、VPニューロンを継続的に興奮させた際の、摂食および飲水行動の変化を見ることとした。まずは、プレ実験として、オキシトシン（OT)-hM3Dq-mCherry Tg ラットに浸透圧ポンプを用いてDCZ（0.05, 0.5, 5 mg/week)を１週間投与し、その体温および活動量の変化を記録し、１週間後の血中OT濃度を測定した。DCZ投与開始直後より、体温は低下しており、DCZがOTニューロンを興奮させていることが推測された。また、投与１週間後の血中OT濃度は、DCZの用量依存的に増加していたことから、DCZの投与量を1mg/weekとした。次に、３ヶ月齢のVP-hM3Dq-mCherry Tg ラットに浸透圧ポンプを用いてDCZ（1 mg/week)を１週間投与し、その体温および活動量の変化を記録した。実験開始直後より、DCZ投与群では、飲水量が有意に減少し、開始４日目の摂食量も有意に減少していた。体温および活動量は、DCZ投与群では概日リズムが乱れ、特に、暗期後半と明期の後半に体温および活動量ともに有意な差が見られた。今後は、DCZ投与期間を長く、また、高齢の２歳齢のVP-hM3Dq-mCherry Tg ラットでも同様の実験を行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでに、長期間、VPニューロンを興奮させ続けた研究はなかったため、１週間ではあるが、VP-hM3Dq-mCherry Tg ラットを用いて、DCZの持続投与により、VPニューロンを特異的に継続的に興奮させることが可能であり、また、摂食を抑制することが分かった。さらに長期間投与した際、並びに、高齢ラットにおける変化を今後観察する予定である。他の遺伝子改変ラットを用いた実験については、２歳齢の遺伝子改変ラットの準備をするための飼育スペースの関係もあり、まだ出来ていないが、今後、飼育スペースを確保し、研究を進めて行く予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
DCZの投与期間を更に延長する予定である。３ヶ月齢および２年齢のVP-hM3Dq-mCherry Tg ラットにおいて、浸透圧ポンプを用いてDCZ（1 mg/week)を２ー４週間持続投与し、体温および活動量の変化を記録し、また、２ー４週間後の血中VP濃度測定をし、脳内のVP動態を免疫組織科学的染色法を用いて調べる予定である。
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Report
(1 results)
Research Products
(3 results)
