メタボリックシンドロームと肝癌発症におけるAM、AM2の機能分化と相互作用の解明

• Project/Area Number: 22K06855
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48030:Pharmacology-related
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 神吉 昭子 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (10397309)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: アドレノメデュリン / アドレノメデュリン2

Outline of Research at the Start

アドレノメデュリン（AM）は、循環調節作用を有する生理活性ペプチドであり、脂肪細胞の分化、および糖脂質、エネルギー代謝を制御していることを明らかとしてきたが、アドレノメデュリン2（AM2）の代謝制御における意義は明らかでない。本研究では、代謝制御におけるAMとAM2の機能分化と相互作用、およびメタボリックシンドロームから肝癌発症における病態生理学的意義を解明し、AMとAM2が新たな治療標的になるか検討する。

Outline of Annual Research Achievements

アドレノメデュリン（AM）は、循環調節作用を有する生理活性ペプチドであり、脂肪細胞の分化、および糖脂質、エネルギー代謝を制御していることを明らかとしてきたが、アドレノメデュリン2（AM2）の代謝制御における意義は明らかでない。本研究では、AM2ノックアウトマウス、およびAM2の受容体活性調節タンパクRAMP3のノックアウトマウスを用いて、代謝制御におけるAMとAM2の機能分化と相互作用、およびメタボリックシンドロームから肝癌発症における病態生理学的意義を解明し、AMとAM2が新たな治療標的になるか検討することを目的とした。
令和4年度は、AM、AM2の肝癌発症における役割を解明するために、肝癌モデルを作成し、検討を行った。肝癌モデルとして、ジエチルニトロサミン（DEN）と高脂肪食投与による原発性肝癌モデルを作成し、肝臓の腫瘍部、非腫瘍部での遺伝子発現の解析を行った。このモデルにおいて、腫瘍部では、非腫瘍部と比較してAM2の発現が増加したが、一方AMの発現に大きな変化は見られなかった。また、AM、AM2の受容体活性調節タンパクの一つであるRAMP3の発現が腫瘍部で増加することが確認された。肝臓における腫瘍の発生にAM2およびRAMP3が関与することが示唆され、さらに詳細に解析することにより、AM、AM2の機能分化と相互作用、およびメタボリックシンドロームから肝癌発症における機能制御が明らかになると考える。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

AM2の肝癌発症における役割を解明するために、肝癌モデルを作成し、検討を行った。ジエチルニトロサミン（DEN）と高脂肪食投与による原発性肝癌モデルを作成し、肝臓の腫瘍部、非腫瘍部の解析を行い、腫瘍部において、非腫瘍部と比較してAM2とRAMP3が増加することを明らかにした。以上の結果より、AM2がメタボリックシンドロームから肝癌発症における治療の有用な標的となることが示唆された。当初の研究実施計画より少し遅れているが、おおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度は、原発性肝癌モデルの解析を引き続き行う。さらに、AM2ノックアウトマウス、RAMP3ノックアウトマウスを用いて肝癌モデルの解析を行い、AM2の代謝制御、およびメタボリックシンドロームから肝癌発症における機能制御をより詳細に解明する。

Research Products

• [Journal Article] エネルギー代謝制御におけるAM, AM2の機能分化と相互作用 (2022)
  • Author(s): 神吉昭子、桜井敬之、新藤隆行
  • Journal Title: メディカル・サイエンス・ダイジェスト Volume: 48(6) Pages: 38-40
• [Journal Article] Receptor activity modifying protein RAMP sub-isoforms and their functional differentiation, which regulates functional diversity of adrenomedullin (2022)
  • Author(s): Shindo T, Tanaka M, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Sakurai T
  • Journal Title: Biology(Basel) Volume: 11(5) Issue: 5 Pages: 788-788
  • DOI: 10.3390/biology11050788
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] アドレノメデュリン-RAMP2系による、高内皮細静脈を介したリンパ節転移の制御 (2023)
  • Author(s): 田中愛，桜井敬之，神吉昭子，市川優佳，河手久香，柿原伸次，Zhao Yunlu，松田順繁，Zhang Yan，Guo Qianqian，Li Peixuan，大西菜穂，笠原智貴，新藤隆行
  • Organizer: 第52回日本心脈管作動物質学会
• [Presentation] Endogenous adrenomedullin 2/intermedin exerts cardioprotective effects against pressure overload (2023)
  • Author(s): Yunlu Zhao, Takayuki Sakurai, Akiko Kamiyoshi, Yuka Shindo, Hisaka Kawate, Megumu Tanaka, Shinji Kakihara, Yorishige Matsuda, Yan Zhang, Qianqian Guo, Peixuan Li, Naho Onishi, Tomoki Kasahara, Takayuki Shindo
  • Organizer: 第87回日本循環器学会
• [Presentation] アドレノメデュリン2の肝臓および代謝制御における病態生理学的意義 (2022)
  • Author(s): 神吉昭子，桜井敬之，新藤優佳，河手久香，田中愛，柿原伸次，Yunlu Zhao，松田順繁，Yan Zhang，QianQian Guo，Peixuan Li，大西菜穂，笠原智貴，新藤隆行
  • Organizer: 第43回日本肥満学会
• [Presentation] Cardioprotective roles of endogenous AM2 against pressure stress (2022)
  • Author(s): Yunlu Zhao, Takayuki Sakurai, Akiko Kamiyoshi, Yuka Ichikawa-Shindo, Megumu Tanaka, Hisaka Kawate, Shinji Kakihara, Yorishige Matsuda, Yan Zhang, Takayuki Shindo
  • Organizer: 第26回日本心血管内分泌代謝学会