Elucidation of neural circuit mechanisms underlying diversity in behavioral changes induced by chronic stress
| Project/Area Number |
22K06859
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48030:Pharmacology-related
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
篠原 亮太 神戸大学, 医学研究科, 講師 (30769667)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | うつ病 / ストレス / 行動変容 / 神経回路 / 前頭前皮質 / 精神疾患 / 脳科学 |
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| Outline of Research at the Start |
社会や環境から受けるストレスは抑うつ、不安亢進、認知機能低下など多様な行動変容を引き起こし、うつ病など精神疾患のリスク因子ともなる。しかし、多様な行動変容を誘導する脳内機序は不明である。本研究課題では、脳内の神経回路に着目し、ストレスによる多様な行動変容のメカニズムを解明する。得られた成果は、精神疾患の層別化技術の開発や症状特異的なバイオマーカー・新規治療標的の同定に資することが期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
うつ病など精神疾患には慢性ストレスなど後天的な要因が深く関わる。マウスなどげっ歯類においても慢性ストレスはうつ・不安様行動や認知機能障害など多様な行動変容を誘導するが、その神経回路メカニズムは不明である。本年度はうつ病などストレス性精神疾患のモデルとされるマウス慢性社会ストレスが、内側前頭前皮質を起点とする神経回路の解剖学的結合や活動に与える影響を調べた。逆行性ウイルスベクターによる経シナプス標識により内側前頭前皮質への神経入力を可視化し、全脳を系統的に調べることで慢性社会ストレスにより内側前頭前皮質への神経入力が変化する脳領域を同定した。また、これらの解剖学的結合の経時変化を調べ、慢性社会ストレス後すぐに変化が認められる神経入力とより時間を要して変化する神経入力があることを示した。さらに、内側前頭前野への神経入力と慢性社会ストレスによる行動変化との相関も調べ、うつ様行動や認知機能障害と相関する内側前頭前野への神経入力を同定した。並行して神経活動レポーターマウスを用い、慢性社会ストレスによりうつ様行動を示すストレス感受性群、うつ様行動を示さないストレス抵抗性群、うつ様行動を誘導しない急性社会ストレスを受けた対照群の各個体について、脳透明化による全脳イメージングにより神経活動プロファイリングを行った。これにより、ストレスの期間やストレス感受性の個体差と関連する内側前頭前皮質と他の脳領域間の相関を同定した。以上の結果は、慢性社会ストレスにより内側前頭前皮質を起点とする神経回路の構造的・機能的結合の変化が誘導され、それが長期間維持されること示唆する。今後これらの神経回路変容の因果律を調べることで、慢性ストレスによる行動変容の多様性を生み出す神経回路基盤を解明する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
逆行性感染ウイルスベクターを用いて内側前頭前皮質への神経入力を可視化し、全脳を系統的に調べることで、慢性社会ストレスにより影響を受ける内側前頭前皮質の神経入力を同定した。神経活動レポーターマウスの脳透明化による全脳イメージングを実施し、ストレス感受性の個体差に関連する脳領域間の神経活動パターンを同定した。従って、研究計画は順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
慢性社会ストレスにより神経入力が変化する内側前頭前皮質の神経細胞サブタイプを同定するため、内側前頭前皮質の神経細胞サブタイプ（各層の興奮性神経細胞やPV、SST陽性細胞などの抑制性神経細胞）でEnvAの受容体であるTVA受容体と緑色蛍光タンパク質を発現するアデノ随伴ウイルスを感染させ、同時に慢性社会ストレスにより内側前頭前皮質への神経入力が変化する脳領域にはEnvAをエンベロープに持ち赤色蛍光タンパク質 (DsRedX) を発現する偽型狂犬病ウイルスを感染させ、慢性社会ストレスによる各神経細胞サブタイプへの入力細胞数の変化を調べる。慢性社会ストレスによる内側前頭前皮質の解剖学的結合の変化に伴う神経活動の変化を、Neuropixelsによる多点電極神経活動計測により調べる。さらに、慢性社会ストレスにより変化する内側前頭前皮質への神経入力を光・化学遺伝的に操作し、慢性社会ストレスによる行動変化との因果律を検証する。慢性社会ストレスにより内側前頭前皮質への神経入力が変化する脳領域について単一核RNA-seq解析を行い、慢性社会ストレスによる神経回路変容の分子機序に迫る。
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Report
(1 results)
Research Products
(12 results)
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[Presentation] Upregulation of TLR2/4 and COX-1 by chronic social stress: PET study with a mice model2023
Author(s)
Yumika Motooka, Ryota Shinohara, Shiho Kitaoka, Ai Uryu, Hiroyuki Neyama, Yi Long Cui, Tatsuya Kida, Wakiko Arakaki, Hisashi Doi, Yasuyoshi Watanabe, Tomoyuki Furuyashiki
Organizer
第46回日本神経科学大会
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