| Project/Area Number |
22K06859
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48030:Pharmacology-related
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
篠原 亮太 神戸大学, 医学研究科, 講師 (30769667)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | うつ病 / ストレス / 行動変容 / 神経回路 / 前頭前皮質 / 眼窩前頭皮質 / 嗅皮質 / 精神疾患 / 脳科学 |
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| Outline of Research at the Start |
社会や環境から受けるストレスは抑うつ、不安亢進、認知機能低下など多様な行動変容を引き起こし、うつ病など精神疾患のリスク因子ともなる。しかし、多様な行動変容を誘導する脳内機序は不明である。本研究課題では、脳内の神経回路に着目し、ストレスによる多様な行動変容のメカニズムを解明する。得られた成果は、精神疾患の層別化技術の開発や症状特異的なバイオマーカー・新規治療標的の同定に資することが期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性ストレスは抑うつ、不安様行動、認知機能障害など多様な行動変容を誘導するが、その神経回路メカニズムは不明である。今年度は、昨年度から継続して神経応答のレポーターマウスであるArc-dVenusマウスの組織透明化による全脳イメージングを実施した。ストレスへの抵抗生を増強する急性社会ストレスと行動変容を誘導する慢性社会ストレスに伴う神経応答の脳内分布と脳領域間の機能的結合の変化を比較し、慢性社会ストレスにより複数の脳領域間で機能的結合が変化することを見出した。サポートベクターマシンとLASSOロジスティック回帰分析により、慢性社会ストレスによる神経応答のハブとなる脳領域として嗅皮質を同定した。化学遺伝学的手法により、慢性社会ストレスによる行動変容の一部にストレス暴露中の嗅皮質活性化が必要であることを示した。さらに、嗅皮質の投射脳領域を全脳で体系的に調べ、さらに投射選択的な化学遺伝学的により、慢性社会ストレスによる行動変容の誘導を担う嗅皮質の投射脳領域を同定した。
昨年度までに、逆行性感染性組換えウイルスベクターを（G欠損狂犬病ウイルスベクター）を用いて内側前頭前皮質への神経投射を全脳で体系的に調べ、慢性社会ストレスによる行動変容の維持・増悪に伴い、海馬や嗅皮質から内側前頭前皮質への軸索投射が減少する一方で、眼窩前頭皮質から内側前頭前皮質への軸索投射が増加することを示してきた。当該年度は、投射選択的な化学遺伝学的手法を用い、眼窩前頭皮質－内側前頭前皮質は慢性社会ストレスによる行動変容の長期的な維持に必須であることを示した。
今後、神経回路の構造的再編成の分子機序やそれに伴う脳情報処理を調べることで、慢性ストレスによる行動変容の多様性を生み出す神経回路メカニズムを解明し、うつ病など精神疾患の新規治療標的の同定につなげたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当該年度は、神経応答のレポーターマウスであるArc-dVenusマウスの組織透明化による全脳イメージング解析から慢性ストレスによる神経応答のハブとなる脳領域として嗅皮質を同定し、化学遺伝学的手法により慢性社会ストレスにおける行動変容の誘導における嗅皮質とその神経投射の役割を明らかにした。現在、本研究成果について論文投稿を準備している。加えて当該年度は、慢性社会ストレスによる眼窩前頭皮質から内側前頭前皮質への軸索投射の増加の意義を投射選択的な化学遺伝学的手法により調べ、慢性社会ストレスによる行動変容の維持に必須であることを見出した。従って、研究計画は順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、主に慢性社会ストレスによる行動変容の維持における眼窩前頭皮質－内側前頭前皮質投射の役割とメカニズムを継続して調べる。慢性社会ストレスによる神経回路の構造的再編に伴う神経活動を、Neuropixelsによるインビボ電気生理記録により調べる。バルク・単一核RNA-seq解析により眼窩前頭皮質や当該投射の遺伝子発現解析を行い、変化した遺伝子群を操作して、ストレス終了から数週間にかけて神経回路の構造的再編とその持続を担う分子機序を調べる。
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