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視床下部髄鞘異常による肥満でのレプチン抵抗性発症の機序と肥満病態への寄与の解明

Research Project

Project/Area Number 22K06860
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 48030:Pharmacology-related
Research InstitutionTottori University

Principal Investigator

市原 克則  鳥取大学, 医学部, 助教 (50710711)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 長田 佳子  鳥取大学, 医学部, 講師 (50304209)
大倉 毅  鳥取大学, 医学部, 講師 (80510073)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Keywords肥満 / レプチン / 視床下部 / 髄鞘
Outline of Research at the Start

肥満・糖尿病病態で代謝・内分泌の中枢である脳内部位視床下部での髄鞘に異常があるかを明らかにするために、高脂肪食誘導性肥満・糖尿病モデルマウスの視床下部において、髄鞘構造の撮影と、髄鞘形成細胞である成熟オリゴデンドロサイトでの遺伝子発現の変化を評価する。さらに、この髄鞘異常が肥満・糖尿病の発症に関与するかを明らかにするために、視床下部での髄鞘構造を破壊したマウスや、肥満・糖尿病病態で発現異常が認められた遺伝子のノックアウトマウスを作成し、肥満・糖尿病を発症するかを評価する。これにより、視床下部での髄鞘異常が肥満・糖尿病病態に関与する可能性を解明する。

Outline of Annual Research Achievements

肥満および糖尿病患者数は増加している。肥満や糖尿病病態の基盤として、摂食の抑制・エネルギー消費の増加に関与するホルモンであるインスリン・レプチンの、代謝・内分泌の中枢である脳内部位である視床下部での作用不全が存在する。これまでに申請者は、視床下部のニューロンでのインスリンおよびレプチンシグナルが食欲を制御する機構について、インスリンシグナルの抑制因子に注目して報告した。また、ニューロンの周囲にはニューロンの正常な機能をサポートするグリア細胞が多数存在しており、グリア細胞の中でも髄鞘形成細胞であるシュワン細胞およびオリゴデンドロサイトは跳躍伝導の様な神経構造的なサポートだけでなく、神経細胞への栄養やホルモンなどの機能的なサポートも行なっているとされている。
糖尿病患者において、末梢神経での神経軸索の変性に加え、髄鞘形成細胞であるシュワン細胞の機能異常やアポトーシスが報告されており、末梢神経系での髄鞘の変化は糖尿病の3大合併症の1つである糖尿病性神経障害の病態の一部と考えられる。しかし一方で、中枢神経系での髄鞘異常が肥満・糖尿病病態基盤と考えられるインスリンやレプチンの作用不全に関与するかは未解明である。
そこで、中枢神経系での髄鞘異常がレプチン抵抗性に関与するかを解明するために、実験動物を用いて脱髄を誘導し、中枢神経性のレプチン作用を評価した。例数が不十分であるものの、薬剤誘導性脱髄モデルマウスにおいて、レプチン作用不全の可能性を示唆する予備的な知見を得た。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

中枢神経系での髄鞘異常が肥満・糖尿病病態基盤と考えられるレプチン抵抗性に関与するかを解明するために、実験動物を用いて脱髄を誘導し、中枢神経性のレプチン作用を評価した。例数が不十分であるものの、薬剤誘導性脱髄モデルマウスにおいて、レプチン作用が減弱している可能性を示唆する知見を得た。これは本研究課題の最も核心となる仮説を支持するデータである。その一方、肥満・糖尿病モデルの視床下部において髄鞘異常と髄鞘関連分子の変化を検出し、肥満・糖尿病モデルにおける髄鞘異常進展の分子メカニズムを推定する予定であったものの、検討は十分には進んでいない。

Strategy for Future Research Activity

これまでに得ている本研究課題の最も核心となる仮説を支持する予備的なデータでは例数が不十分であり、さらに詳細に検討を進める予定である。さらに、髄鞘の破壊をきたす遺伝子改変マウスを導入し、本研究の仮説を立証する予定である。
さらに、肥満・糖尿病モデルの視床下部において髄鞘異常と髄鞘関連分子の変化を検出し、肥満・糖尿病モデルにおける髄鞘異常進展の分子メカニズムの解明を目指す。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2023

All Presentation (5 results)

  • [Presentation] ヘパトサイト由来の細胞外小胞は肝臓と脂肪におけるマクロファージでの炎症反応に寄与する2023

    • Author(s)
      市原 克則、眞田 洋平、中村 能久、今村 武史
    • Organizer
      第97回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 食餌性肥満初期におけるCaMKIIが心房細動に与える影響2023

    • Author(s)
      澤野 達哉、三明 淳一朗、友森 匠也、岡村 昌宏、アグン プリヨノ、市原 克則、長田 佳子、今村 武史
    • Organizer
      第97回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] SGLT2阻害薬の食後インスリン動態、インスリン抵抗性に与える影響の検証2023

    • Author(s)
      大倉 毅、北尾 苑子、伊藤 祐一、阿武 茉利、市原 克則、今村 武史、山本 一博
    • Organizer
      第44回日本臨床薬理学会学術総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] バセドウ病の病態指標としてのTSHレセプター抗体アイソタイプ比の意義2023

    • Author(s)
      長田 佳子、遠藤 佑輔、市原 克則、澤野 達哉、プリヨノ アグン、三明 淳一朗、今村 武史
    • Organizer
      第97回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] CaMKIIは老化に伴う心血管疾患の治療標的となる可能性がある2023

    • Author(s)
      Agung Kurniawan Priyono 、三明 淳一朗、澤野 達哉、長田 佳子、市原 克則、今村 武史
    • Organizer
      第97回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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