Functional analysis of angiotensin-converting enzyme 2 in the brain and development of novel therapeutic agents for depression
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22K06866
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48030:Pharmacology-related
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
中川西 修 東北医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (50296018)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大河原 雄一 東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (40333801)
小野木 弘志 東北福祉大学, 健康科学部, 准教授 (50610200)
根本 亙 東北医科薬科大学, 薬学部, 助教 (80635136)
高橋 浩平 国際医療福祉大学, 薬学部, 助教 (90846411)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | アンジオテンシン変換酵素２ / うつ病 / アンジオテンシン１－７ / Mas受容体 / アンジオテンシン変換酵素2 / うつ病動物モデル / 海馬 |
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| Outline of Research at the Start |
抗うつ薬の服用で寛解しない患者が約3割存在することから、従来の治療薬とは異なった機序の薬の開発が急務である。我々は高血圧治療薬のアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬であるカプトプリルがうつ病動物モデルで効果を有することを報告した。この抗うつ効果は、ACE2を活性化していた為、本研究では、ACE2活性化薬やACE2により産生される物質が結合する受容体の刺激薬をうつ病モデル動物に投与し検討することにより、新しい抗うつ薬が見出される可能性が期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
最近、嗅球摘出(OBX)マウスの海馬においてアンジオテンシン(Ang)変換酵素（ACE）の活性化と、ACE2の活性低下に起因したACE/AngⅡ/AT1受容体系とACE2/Ang(1-7)/Mas受容体系のバランスの不均衡が神経新生を抑制し、うつの発症に関与していることを明らかにしているが、脳のACE2の役割は不明である。本年度では脳内ACE2の活性化がうつ病の新規治療標的に成り得るか否かを検討するため、ACE2活性化薬のDIZEを Naiveマウスへ脳室内(i.c.v.)投与し、うつ様行動に対する効果およびその機序を行動薬理学的に検討した。DIZE (i.c.v.)投与したNaiveマウスで、テールサスペンション試験において有意な無動時間の減少が認められた。DIZEの抗うつ作用は、ACE2活性化に起因して増大したAng (1-7) が作用した可能性が考えられる。そこでDIZEによる無動時間の減少が、Ang (1-7) が作用するMas受容体を介するか検討した。その結果、Mas受容体遮断薬であるA779 を抗うつ作用の認められたDIZE と同時にi.c.v.投与すると、DIZEの抗うつ作用が有意に消失した。この結果から、DIZEはAng (1-7) の産生量を増加させ、Mas受容体を活性化し抗うつ作用を示すことが示唆された。さらに、Ang (1-7) がテールサスペンション試験における無動時間に影響を与えるか否かを検討した結果、Ang (1-7) をi.c.v.投与したNaiveマウスでも有意に無動時間が減少した。また、Ang (1-7) による無動時間の減少は、A779との同時投与より、完全に消失した。以上の結果をまとめると、DIZEの抗うつ作用はACE2の活性化に起因して増加したAng (1-7) がMas受容体を活性化することで得られた可能性が考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
脳内アンジオテンシン変換酵素２活性化による抗うつ作用の機序を行動薬理学的に明らかにしているのでおおむね順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
アンジオテンシン変換酵素2 (ACE2)活性化薬により抗うつ作用が認められたことから、脳内のどの領域が抗うつ作用に関与しているか領域ごとでACE2活性化を測定する。さらに、その活性化している領域でACE2が神経細胞、ミクログリア、アストロサイトのどの細胞腫に発現するかを明らかにするため免疫組織化学的手法により解析する。これらnaiveマウスの結果から、うつ病のモデル動物である嗅球摘出マウスを用いて行動薬理試験およびACE2やMas受容体が存在する細胞種の割合等を免疫組織化学的手法を用いて研究する予定である。
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Report
(1 results)
Research Products
(2 results)
