| Project/Area Number |
22K06870
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48030:Pharmacology-related
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| Research Institution | Kanagawa Institute of Technology |
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Principal Investigator |
馬嶋 正隆 神奈川工科大学, 健康医療科学部, 特任教授 (70181641)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松田 康広 神奈川工科大学, 健康医療科学部, 教授 (80329309)
渡邉 紳一 神奈川工科大学, 健康医療科学部, 教授 (30333157)
西村 宗修 神奈川工科大学, 健康医療科学部, 助教 (30879408)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | リンパ性浮腫 / CGRP / リンパ管新生 / RAMP1（CGRP受容体）ノックアウトマウス / VEGF-C/D / 腋窩リンパ節 / リンパ球 / マクロファージ / RAMP1 / 子宮内膜症 / VEGF / VEGF受容体 / リンパ浮腫 / 脂質吸収 / 炎症 |
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| Outline of Research at the Start |
これまで神経ペプチドCalcitonin gene-related peptide (CGRP)が病態時の血管新生を増強することを明らかにしてきた。リンパ組織の機能変調に起因する病態を対象に、CGRPおよび受容体のリンパ組織の可塑性を制御する分子機構を解明し、難治性疾患の治療法開発への基盤研究を展開する。
リンパ管、リンパ組織の可塑性の変調が基盤にある疾患群を対象に、同可塑性を制御する神経ペプチドCGRPの役割を遺伝子改変マウスを用いて解析する。成果をもとに、１）CGRP受容体シグナルを制御することの治療的意義の検討、２）CGRPアナログ等をツールとして、治療応用のための基盤研究を展開する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
がんの外科的治療に伴うリンパ節郭清をミミックするリンパ性浮腫モデル（マウス尻尾基部皮下組織全周掻爬モデル）を開発し、CGRPがリンパ管新生とリンパ流の増加を介して浮腫を解消することを明らかにできた。マウス尻尾の皮膚を血管を傷つけないように全周にわたって掻爬すると、掻爬部位の末梢に浮腫が生じる。尾部径の計測により浮腫を容易に評価することができる。掻爬部位に生じた肉芽組織にリンパ管が新生すると、 急速に浮腫が軽減する。新生リンパ管のリンパ流を、尾先端部にFITC-dextranを注入しリンパ管を造影することにより経時的に評価できる。野生型マウスとRAMP1（CGRP受容体）ノックアウトマウスにおける尾部浮腫を経時的に観察すると、野生型マウスよりも RAMP1ノックアウトマウスで尾部浮腫が遷延した。RAMP1ノックアウトマウスの浮腫部位ではVEGF-C/D やリンパ管内皮細胞特異的分子の発現が減少したが、リンパ管は著明に拡張した。このリンパ管の拡張は、リンパ管閉塞部位が再疎通しないために拡張したと思われた。事実、リンパ管造影を行うと、野生型マウスに比較してRAMP1ノックアウトマウスでは、FITC-dextranが鬱滞しリンパ管周囲への漏出が認められた。以上のように、CGRPが二次性リンパ浮腫の治療に有効であることが期待された。マウス腋窩リンパ節を摘出し同部のリンパ管を結紮した別のリンパ浮腫モデルでは、リンパ節摘出2週後、VEGF-C増加による壁構造が脆弱なリンパ管が新生し、1 カ月後には脂肪増加や皮膚線維化などの慢性リンパ浮腫様の症状を呈する。リンパ管傷害によって活性化したリンパ球がマクロファージにVEGF-C産生を促進させリンパ管新生を増強していた。このモデルでもリンパ球とマクロファージの機能、リンパ管新生を制御することが治療方策として有用であることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
RAMP1ノックアウトが極めて有用な情報を与えてくれている。適切な病態モデルの開発、適用により、当初の研究目的を達成できる基盤が整った。
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| Strategy for Future Research Activity |
2次性リンパ浮腫での解析に加え、子宮内膜症モデル、がんリンパ節転移、炎症性腸疾患モデル、肥満症モデル等でも検討を進める。
企業との共同研究で、炭酸ガス徐放シートを皮膚に添付すると、CGRP遊離を介した血管拡張、血管新生が増強することを調べている。最近、併せてリンパ管新生を増強することを見出した（特許出願中）。炭酸ガス徐放シートのリンパ浮腫への適応を考えている。
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