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肝臓の組織構築におけるNrf2の新たな機能

Research Project

Project/Area Number 22K06906
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
Research InstitutionThe University of Tokyo (2023)
Tohoku University (2022)

Principal Investigator

田口 恵子  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (20466527)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
KeywordsNrf2 / Keap1 / 遺伝子改変ラット / 肝臓
Outline of Research at the Start

Keap1-Nrf2システムは、酸化ストレスや毒物により活性化して、抗酸化酵素や解毒代謝酵素をコードする遺伝子の発現を亢進する生体防御機構である。Keap1やNrf2の遺伝子変異によってNrf2の活性制御メカニズムが破綻したがん細胞は、過剰にNrf2が活性化して細胞増殖を促進することが報告されている。それ故に、Nrf2の異常な活性化が引き起こす生体反応を明らかにして、Nrf2の活性を緻密に制御する生体内のシステムの解明を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

Keap1-Nrf2システムは、酸化ストレスや毒物により活性化して、抗酸化酵素や解毒代謝酵素をコードする遺伝子の発現を亢進する生体防御機構である。これまでは遺伝子改変マウスを用いた解析が進んでいたが、ゲノム編集技術によって遺伝子改変ラットの作出が可能になった。そこで、過剰なNrf2活性化による生体影響を調べるために、Keap1欠失ラットを作出した。
Keap1欠失(K0)ラットの肝臓では、門脈域周囲の肝内胆管が形成されず、黄疸を呈して生後1日以内に死亡した。Keap1::Nrf2ヘテロ欠失(K0N1)ラットは生後1週間以上で半数程度、また、Keap1::Nrf2二重欠失(K0N0)ラットは完全に致死性を回避することができた。そのため、K0ラットにおけるNrf2の過剰な活性化が胆管無形成の原因であると考えられた。そこで、野生型(K2)、Keap1ヘテロ欠失(K1)、K0、K0N1、およびK0N0ラットの5遺伝子型を用いて、0日齢の肝臓を標的臓器としてRNAシークエンス解析によって網羅的に遺伝子発現を調べた。肝内胆管形成不全により黄疸を呈するヒトの病態であるアラジール症候群では、Notch1/2やそのリガンドであるJag1の遺伝子変異による発現低下が原因とされている。K0ラットではこれらの遺伝子の発現低下は認められなかったが、アラジール症候群患者とアラジール症候群モデルJag1変異マウスの肝臓で共通して発現が変動する遺伝子群を調べてみると、K0ラットでもその約70%の遺伝子が同様に変動していることがわかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Keap1欠失ラットから摘出した肝臓を用いて、予定通りRNAシークエンスを実施した。

Strategy for Future Research Activity

Keap1欠失ラットは生後1日以内に死亡するため、生体解析が限定された。Keap1::Nrf2ヘテロ欠失(K0N1)ラットは生後1週間以内の致死性を回避できれば半数程度生存した。K0N1ラットは成長遅延がみられることがわかったので、K0N1ラットを用いて、K0ラットで表現型が顕著であった肝臓以外の他臓器も含めて解析を進め、Nrf2の過剰な活性化がもたらす病態を解析する。Keap1::Nrf2二重欠失(K0N0)ラットは野生型ラットと同様に生育するのでK0N1ラットの対照として用いる。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 3 results) Remarks (2 results)

  • [Int'l Joint Research] カリアリ大学(イタリア)

    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Journal Article] Metabolic reprogramming in Nrf2-driven proliferation of normal rat hepatocytes2023

    • Author(s)
      Kowalik Marta A., Taguchi Keiko, Serra Marina, Caddeo Andrea, Puliga Elisabetta, Bacci Marina, Koshiba Seizo, Inoue Jin, Hishinuma Eiji, Morandi Andrea, Giordano Silvia, Perra Andrea, Yamamoto Masayuki, Columbano Amedeo
    • Journal Title

      Hepatology

      Volume: 79 Issue: 4 Pages: 829-843

    • DOI

      10.1097/hep.0000000000000568

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Selective Elimination of NRF2-Activated Cells by Competition With Neighboring Cells in the Esophageal Epithelium2023

    • Author(s)
      Hirose Wataru、Horiuchi Makoto、Li Donghan、Motoike Ikuko N.、Zhang Lin、Nishi Hafumi、Taniyama Yusuke、Kamei Takashi、Suzuki Mikiko、Kinoshita Kengo、Katsuoka Fumiki、Taguchi Keiko、Yamamoto Masayuki
    • Journal Title

      Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology

      Volume: 15 Issue: 1 Pages: 153-178

    • DOI

      10.1016/j.jcmgh.2022.09.004

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The KEAP1-NRF2 system and esophageal cancer2022

    • Author(s)
      Hirose W, Oshikiri H, Taguchi K, Yamamoto M
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 14 Issue: 19 Pages: 4702-4702

    • DOI

      10.3390/cancers14194702

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] NRF2活性化がん:古き実験動物モデルから診断と治療に向けて2023

    • Author(s)
      田口恵子
    • Organizer
      第50回日本毒性学会学術年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] NRF2-activated Cancers and Toxicology2023

    • Author(s)
      Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto
    • Organizer
      10th International Congress of Asian Society of Toxicology (ASIATOX-X)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] NRF2 activation status determines cell competition in the esophagus2023

    • Author(s)
      Keiko Taguchi, Wataru Hirose, Masayuki Yamamoto
    • Organizer
      Society of Toxicology (SOT) 62nd annual meeting and ToxExpo
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Protective effects of Nrf2 against radiation-induced oral mucositis2023

    • Author(s)
      Keiko Taguchi, Shun Wakamori, Masayuki Yamamoto
    • Organizer
      The 3rd STINT-JSPS symposium
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 東京大学 大学院 農学生命科学研究科 応用生命化学専攻 食糧化学研究室

    • URL

      https://park.itc.u-tokyo.ac.jp/foodchem/

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Remarks] 東北大学 東北メディカル・メガバンク機構 分子医化学分野

    • URL

      http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html

    • Related Report
      2022 Research-status Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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