アクチビン・ミオスタチン阻害剤FSTL3製剤の筋萎縮症モデルでの評価

• Project/Area Number: 22K06908
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 森川 真大 帝京大学, 先端総合研究機構, 准教授 (80775833)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: ミオスタチン / アクチビン / フォリスタチン / FSTL3 / サルコペニア / 悪液質 / 骨格筋

Outline of Research at the Start

本研究では、TGF-βファミリー分子であるアクチビン・ミオスタチンを選択的に阻害するFSTL3製剤に関して、高齢マウスや悪液質マウスモデルを用いて評価する。有効でかつ副作用の可能性の低いミオスタチン阻害薬は、サルコペニアや悪液質などの骨格筋萎縮症、また筋ジストロフィーなどの神経筋疾患の治療薬として有望である。さらに、既にミオスタチン阻害薬の先行製剤で効果が検討されているが、骨格筋のもつ代謝機能を改善することで肥満や2型糖尿病といった疾患の治療につながることも期待される。従って、本研究の成果は、既存のミオスタチン阻害薬の問題点を解消し臨床応用が期待できる製剤の開発につながる。

Outline of Annual Research Achievements

トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）ファミリー分子の1つであるミオスタチン（GDF8とも呼ばれる）は、骨格筋を負に制御する液性因子である。研究代表者は、TGF-βファミリーに対する内在性アンタゴニストの1つであるフォリスタチン様因子3（FSTL3）蛋白に着目し、1価（1本腕）のFSTL3-Fc融合蛋白を開発した。1価FSTL3-Fcは、ミオスタチン経路を阻害することで骨格筋の増加・肥大を目指す「ミオスタチン阻害薬」として機能し、先行製剤と同等のマウス骨格筋肥大効果を持つことを確認した。また、1価FSTL3-Fcは全身投与可能でありかつ骨格筋に関係するミオスタチン、アクチビン、GDF11に選択性が高いことから、先行製剤の問題点を解消した新たなミオスタチン阻害薬となる。副作用の可能性の低いミオスタチン阻害薬は、高齢者におけるサルコペニア（加齢性筋肉減弱症）の他、進行したがんで認められる悪液質などの骨格筋萎縮症の治療法として有望である。その一方で、融合蛋白が単量体として存在する別の「タグ」を用いることで、融合蛋白を簡素化し、かつ薬物・化合物の修飾などの改変にも安定性を高くすることが期待できた。
そこで本研究では、融合蛋白が単量体として存在しうる複数のタグを検討することを予定した。そして、異なるタグを用いて作成した新規FSTL3融合蛋白に関して、サルコペニアなどの骨格筋萎縮症マウスモデルで治療効果を評価する。既に、タグXを使用したFSTL3-X融合蛋白を作成し精製する系も立ち上げており、2022年度はFSTL3-X融合蛋白の大量調整やマウスを用いた血中動態の確認を行った。また、動物モデルを用いた実験の準備を進めた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

既に、FSTL3-X融合蛋白を精製する系も立ち上げ、2022年度はFSTL3-X製剤蛋白の大量調整を行い、マウスを用いて血中動態を確認した。また、高齢マウスの購入の準備や動物モデルを用いた実験の準備を進めた。

Strategy for Future Research Activity

今回作成したFSTL3-X融合蛋白を高齢マウス等の疾患モデルで使用し、治療効果を評価する。