| Project/Area Number |
22K06913
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
遠藤 智之 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (00400317)
関根 弘樹 東北大学, 加齢医学研究所, 講師 (50506285)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | GATA2 / 血管内皮細胞 / 酸化ストレス / 肺高血圧症 / インターロイキン６ / マスト細胞 / マクロファージ / GATA転写因子 / サイトカイン / 炎症性疾患 / 感染症 |
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| Outline of Research at the Start |
炎症性サイトカインはさまざまな感染症および炎症性疾患の重症度を左右する。GATA転写因子は複数の細胞種で、サイトカイン遺伝子の発現を正に制御する。本研究ではGATA転写因子が急性肺障害、自己免疫性関節炎や内臓脂肪炎症に伴うメタボリックシンドロームの重症化もしくは予防に関わる可能性を、それぞれの遺伝子変異マウスを用いた疾患モデル誘導にて明らかにする。感染症や炎症疾患症例のサンプル用いGATA因子活性化レベルと炎症状態・臨床症状との相関を解析する。また低分子化合物によるGATA転写因子阻害を試み、炎症性疾患の治療につながるか検討する。
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| Outline of Final Research Achievements |
The transcription factor GATA2 is essential for hematopoiesis and maintaining vascular integrity. Heterozygous GATA2 mutations can lead to pulmonary hypertension (PH), characterized by vascular remodeling and occlusion of small pulmonary arteries. To understand how GATA2 deficiency affects pulmonary artery homeostasis, we employed a chronic hypoxia-mediated PH model using inducible systemic GATA2 conditionally deficient (G2-CKO) mice. The G2-CKO mice exhibited enhanced pulmonary vascular remodeling, characterized by increased α-smooth muscle actin accumulation and an increase in apoptotic cells within the vascular wall upon chronic hypoxia. We found that GATA2 regulates expression of G6pdx (crucial cytoprotective enzyme) and Bmp4 (growth factor that mediates vascular homeostasis). These results suggest that GATA2-deficient lungs are vulnerable to hypoxic stress due to a diminished cellular protective response, making G2-CKO mice more prone to vascular remodeling upon chronic hypoxia.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
肺高血圧症(PH)は予後不良の進行性血管疾患であり、発症メカニズムは未解明である。今回の我々の研究成果から、血管内皮細胞でのGATA2の機能が肺内血管内皮細胞の恒常性維持に重要な役割を担い、PH発症の抑止に貢献することがわかった。今後、PH患者のゲノム解析からGATA2遺伝子多型とPH重症度との関連を解析し、ヒトでの病態との関わりを明らかにしていく必要がある。また、GATA2の発現を調節するエピゲノム創薬が実現すれば、治療標的となる可能性も期待される。
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