| Project/Area Number |
22K06921
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
笠原 優子 東京大学, 医科学研究所, 特任講師 (90391911)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小野 悠介 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (60601119)
倉岡 睦季 日本獣医生命科学大学, 応用生命科学部, 助教 (70569144)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2025: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | 間葉系間質細胞 / 筋ジストロフィー / 炎症制御 / 間葉系幹細胞 / 羊膜 / 細胞治療 |
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| Outline of Research at the Start |
重篤な筋疾患であるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は、ジストロフィン欠損に加え慢性炎症により病態進行が促されるため、新たな抗炎症療法の開発が望まれる。本課題は、DMDに対する羊膜間葉系幹細胞(AMSC)の炎症制御・組織保護作用の機序解明と新たな治療評価系の構築を目指す。In vitro 筋管形成過程における評価系を拡充し、この系を用いて、骨格筋組織保護効果や炎症制御能を増強したAMSCの液性因子による筋分化過程への相互作用を明確にする。また、従来のDMDマーカーでは重症度の指標としては不十分であるため、筋萎縮で測定可能な新規バイオマーカーの獲得を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
最も重篤な筋疾患であるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は、ジストロフィン欠損に加え慢性炎症により病態進行が促されるため、ジストロフィン発現回復による根本治療が求められる一方で、新たな抗炎症療法の開発が望まれる。従来のステロイド療法は、効果の個人差や長期服用による副作用が懸念されるため、慢性炎症を標的にした新たな治療法として、間葉系幹細胞（MSCs）を用いた細胞治療に着目した。
MSCsは炎症への集積性と制御作用を示すことから、細胞性医薬品として複数の炎症性疾患への適応拡大が進められており、申請者らはMSCsを全身反復投与したDMDモデル動物において、病態緩和、炎症の鎮静化、運動機能の維持効果を報告している。しかし、十分な治療効果を得るためには高用量のMSCsが必要であり、また、骨格筋組織に取り込まれたMSCsによる炎症制御とその生理的意義は十分に解明されていない。さらに、社会実装を目指すにおいてはDMDの重症度や治療効果の指標となる有用なマーカー開発が必須であると考えられる。
そこで本課題では、羊膜由来MSCs (AMSCs)を用いたDMDに対する新規抗炎症療法の基盤技術の検証を目的とする。先ずは、遺伝子導入により機能強化したAMSCsを作出、DMD骨格筋細胞への作用機序の検討を行い、さらに、重篤な筋萎縮状態でも測定可能な新たなバイオマーカーを獲得し、治療の指標となる候補物質を検討する計画である。
今年度は、in vitro評価系を用いて疾患特異的環境でAMSCsが活性化し、炎症制御因子の分泌が促進されることを明らかにした。また、機能強化AMSCsを用いた検討を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請時の計画通り、昨年度までに構築したin vitro 評価系を用いてAMSCsの検討を実施することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに構築した疾患特異的な筋線維・筋芽細胞を用いたin vitro評価系を用いて、さらに機能強化AMSCsの評価を拡充する。AMSCsの炎症性M1/炎症制御性M2マクロファージ活性化に与える影響について評価し、疾患特異的な効果を明確にする。これにより、DMD特異的なスクリーニングとして治療効果や作用機序の予測が可能となり、至適な移植ソースの選択が容易となる。さらに、DMDや筋傷害に最適な機能強化AMSCsを選出し、DMDモデルマウスを用いた治療効果を検証する。これと並行して、従来のDMDマーカーの課題となっていた重症度や治療効果を指標とした、筋萎縮状態で測定可能な新規バイオマーカーを探索する。以上により、新規評価系の拡充と機能強化AMSCsによる高効率の治療基盤の確立を目指す。
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