オルガノイドから導出された早期肝線維化バイオマーカーに基づくヒトNASH病態解析
| Project/Area Number |
22K06923
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
米山 鷹介 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 助教 (10748289)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | NASH / 肝線維化 / バイオマーカー / オルガノイド |
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| Outline of Research at the Start |
著しい患者数の増加が見込まれている非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）では、患者の生命予後に直結する線維化の進展を非侵襲的にかつ正確に診断することが臨床上の未解決課題であった。一方、申請者らはごく最近、NASHに類似した病態を誘導できる独自のヒトオルガノイド技術を駆使し、早期線維化に対する新規の高精度血液マーカーとしてXを同定することに成功した。本研究では、患者検体や肝線維化オルガノイドを活用して、Xの破綻を起点にして増悪するNASHの線維化メカニズムに迫る。本研究によって、NASHの発症機序がヒトレベルで明らかになるとともに、画期的な診断・薬効評価マーカーの開発に大きく貢献すると期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
活動性NASH群を同定可能なバイオマーカーとして肝分泌因子Xが有用であるという前年度の成果を踏まえて、患者数規模がより大きい公開データを用いたバリデーション解析を行った。具体的には、肝臓の病理学的ステージが明らかな200名以上の肝生検サンプルのトランスクリプトームデータを有する横断的コホートを対象として、遺伝子発現情報を用いた擬似時間軸へ各サンプルをマッピングすることで、NASH進行の初期段階で大きく変動する遺伝子群の抽出を試みた。その結果、得られた擬似時間に沿って、既知の肝線維化マーカー遺伝子の発現上昇が認められ、データマッピングの臨床相関が確認された。さらに、NASH進行の擬似時間軸において、初期フェーズ特異的に非線形に減少する分泌因子として肝分泌因子Xが見出された。興味深いことに、Xは加齢に伴って減少することが知られており、NASHにおけるXの低下は肝臓における肝細胞の加齢変化と密接な関連があることが示唆された。
肝分泌因子Xが肝星細胞等の非実質細胞に作用してNASH病態進行を抑制するという前年度のオルガノイドを用いた検討結果を踏まえて、in vivoでも同様の作用が発現するかどうかを検証した。具体的には、NASHモデルとしてSTAMマウスを用いて、AAV8による肝臓特異的な因子Xの発現がNASH病態に与える影響を解析した。まず、STAMマウスでは、ヒトと同様に、血中因子Xレベルが病態進行に伴って減少することを確認した。さらに、肝炎病態が顕在化するステージからAAV8による因子Xの発現補填を行ったところ、脂肪肝・肝炎・肝線維化、さらには生存率の有意な改善が認められた。因子Xが活性化するシグナル分子のリン酸化を指標に、肝臓における因子Xの作用細胞を検討した結果、肝類洞内皮細胞が主要なターゲットであることが判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究で着目している肝分泌因子Xについて、複数コホートにおいてNASHのバイオマーカーとしての有用性を示すことができたことに加えて、病態進行の初期に特異的に減少するという時間的な解像度の高い情報を得ることができた。また、NASHモデルマウスを用いて、肝分泌因子Xが肝臓の脂肪蓄積・炎症・線維化を抑制し、生存率を改善するという治療効果を明らかにすることができた。ヒトiPS細胞由来肝オルガノイドや非実質細胞の分化誘導系での分子レベルでの検証も前倒しで進めることができており、総合して当初計画以上に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
肝分泌因子Xが肝臓の肝類洞内皮細胞に作用する分子機構や、NASH病態を増悪させる機序について、主に炎症応答に関連する経路に着目しながら解析を進める。また、本研究で活用可能なNASH患者肝生検サンプルを用いて、シングルセルトランスクリプトーム等の細胞種特異的な解析を組み込むことを通じて、肝類洞内皮細胞を起点とした因子Xが有する抗NASH作用のメカニズムの詳細について解析を進める。
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Report
(2 results)
Research Products
(25 results)
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[Journal Article] Advanced Interferometry with 3-D Structured Illumination Reveals the Surface Fine Structure of Complex Biospecimens2024
Author(s)
Takahisa Matsuzaki, Ryuzo Kawamura, Akihisa Yamamoto, Hozumi Takahashi, Mai Fujii, Shodai Togo, Yosuke Yoneyama, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi, Masami Suganuma, Seiichiro Nakabayashi, Shivani Sharma, James K. Gimzewski, Hiroshi Y. Yoshikawa
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Journal Title
The Journal of Physical Chemistry Letters
Volume: 15
Issue: 4
Pages: 1097-1104
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Discovery of non-genomic drivers of YAP signaling modulating the cell plasticity in CRC tumor lines2024
Author(s)
Ogasawara N, Kano Y, Yoneyama Y, Kobayashi S, Watanabe S, Kirino S, Velez-Bravo FD, Hong Y, Ostapiuk A, Lutsik P, Onishi I, Yamauchi S, Hiraguri Y, Ito G, Kinugasa Y, Ohashi K, Watanabe M, Okamoto R, Tejpar S, Yui S.
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Journal Title
iScience
Volume: 27
Issue: 3
Pages: 109247-109247
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Preparation of mechanically patterned hydrogels for controlling the self-condensation of cells2023
Author(s)
Matsuzaki Takahisa, Kawano Yuma, Horikiri Momoka, Shimokawa Yuko, Yamazaki Takashi, Okuma Nao, Koike Hiroyuki, Kimura Masaki, Kawamura Ryuzo, Yoneyama Yosuke, Furuichi Yasuro, Hakuno Fumihiko, Takahashi Shin-Ichiro, Nakabayashi Seiichiro, Okamoto Satoshi, Nakauchi Hiromitsu, Taniguchi Hideki, Takebe Takanori, et al
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Journal Title
STAR Protocols
Volume: 4
Issue: 3
Pages: 102471-102471
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Complement factor D targeting protects endotheliopathy in organoid and monkey models of COVID-192023
Author(s)
Kawakami E,Saiki N,Yoneyama Y,Moriya C,Maezawa M,Kawamura S,Kinebuchi A,Kono T,Funata M,Sakoda A,Kondo S,Ebihara T,Matsumoto H,Togami Y,Ogura H,Sugihara F,Okuzaki D,Kojima T,Deguchi S,Vallee S,McQuade S,Islam R,Natarajan M,Ishigaki H,Nakayama M,Nguyen CT,Kitagawa Y,Wu Y,Mori K,Hishiki T, ... Takebe T.
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Journal Title
Cell Stem Cell
Volume: 30
Issue: 10
Pages: 1315-1330.e10
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Mechanical guidance of self-condensation patterns of differentiating progeny2022
Author(s)
Matsuzaki Takahisa、Shimokawa Yuko、Koike Hiroyuki、Kimura Masaki、Kawano Yuma、Okuma Nao、Kawamura Ryuzo、Yoneyama Yosuke、Furuichi Yasuro、Hakuno Fumihiko、Takahashi Shin-Ichiro、Nakabayashi Seiichiro、Okamoto Satoshi、Nakauchi Hiromitsu、Taniguchi Hideki、Takebe Takanori、Yoshikawa Hiroshi Y.
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Journal Title
iScience
Volume: 25
Issue: 10
Pages: 105109-105109
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Collagen type I-mediated mechanotransduction controls epithelial cell fate conversion during intestinal inflammation2022
Author(s)
Kobayashi S, Ogasawara N, Watanabe S, Yoneyama Y, Kirino S, Hiraguri Y, Inoue M, Nagata S, Okamoto-Uchida Y, Kofuji S, Shimizu H, Ito G, Mizutani T, Yamauchi S, Kinugasa Y, Kano Y, Nemoto Y, Watanabe M, Tsuchiya K, Nishina H, Okamoto R, Yui S.
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Journal Title
Inflammation and Regeneration
Volume: 42
Issue: 1
Pages: 49-49
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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