| Project/Area Number |
22K06931
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | UFM1 / ER-phagy / ER-RQC / Alphafold / E3 / 小胞体選択的オートファジー / Ufmylation / CYB5R3 |
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| Outline of Research at the Start |
UFM1システムはユビキチン様修飾システムの一つであり、基質タンパク質をUFM1修飾することで、基質の機能変換を引き起こす。最近、UFM1システムは小胞体選択的オートファジー（ER-phagy）を誘導することや、UFM1システムの機能異常が小頭症を伴う遺伝性重篤発達障害を引き起こすことが明らかとなった。しかし、ER-phagyや病態発症に関与するUFM1の基質は同定されていない。本研究ではER-phagyを制御するUFM1基質を同定するとともに、UFM1介在性ER-phagyの作用機序を明らかにする。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we elucidated the molecular mechanism of the ubiquitin-like UFM1 modification system and its physiological significance in neural development and endoplasmic reticulum (ER) function. We identified CYB5R3 as a novel substrate of UFM1 and demonstrated that its UFMylation is essential for degradation via ER-phagy. Furthermore, mice expressing a UFMylation-deficient mutant of CYB5R3 exhibited a microcephaly-like phenotype. Structural prediction using AlphaFold, combined with experimental validation, revealed that the UFM1 E3 ligase complex UFL1-UFBP1-CDK5RAP3 modifies the ribosomal protein RPL26 during ribosome-associated quality control at the ER(ER-RQC), uncovering its underlying molecular mechanism.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究は、UFM1システムによる小胞体恒常性維持機構の全容解明に迫るものであり、小胞体における新たな恒常性維持機構の理解をもたらすものである。特に、UFM1の基質であるCYB5R3が神経発達障害や小児てんかん性脳症と関連することが示され、UFM1経路の破綻が疾患発症の一因となる可能性が示唆された。また、UFM1 E3リガーゼ複合体UFL1-UFBP1-CDK5RAP3の予測構造とその分子基盤を明らかにしたことにより、ER-RQCにおける制御機構への理解が深まった。本成果は、神経発達疾患の分子病態の解明に資するのみならず、将来的には診断・治療標的としての応用も期待される。
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