| Project/Area Number |
22K06936
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49020:Human pathology-related
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
松坂 恵介 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (40610150)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 胃癌 / TP53 / マイクロサテライト不安定性 / EBV陽性胃癌 / DNAメチル化形質 / 早期細胞老化 / 大腸癌 / 子宮体癌 / エピゲノム異常 |
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| Outline of Research at the Start |
孤発性MSI(microsatellite instability)陽性腫瘍は胃癌・大腸癌・子宮体癌に好発する。その分子基盤はDNAメチル化を介したMLH1の不活化に起因するミスマッチ修復機構の破綻により、ゲノム全域に機能喪失性の短縮型変異が蓄積することに特徴付けられるが、TP53は高頻度に変異を回避する。本研究ではMSI陽性腫瘍の本態解明と新規治療戦略の構築を目指し、以下の3点を目的とし研究を展開する。①MLH1不活化機構の解明、②野生型TP53にも関わらず発癌に至る機序の解明、③野生型TP53を利用した治療戦略の開発。
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| Outline of Annual Research Achievements |
応募者らは、DNAメチル化の網羅的解析に基づいた胃癌の層別化を行っている。遺伝子変異解析を組み合わせることで、高DNAメチル化形質・高変異型形質を示すマイクロサテライト不安定性(Microsatellite Instability (MSI))陽性胃癌と、超高DNAメチル化形質を示すEpstein-Barr virus (EBV)陽性胃癌が高頻度にTP53変異を回避している点が浮き彫りになった。癌抑制遺伝子p53は主にアポトーシス誘導と早期細胞老化を通じて発がん抑制に寄与しているが、どのようにして野生型TP53を保持したまま発がんに至っているのかについて解析を行った。自験例で得たデータをThe Cancer Genome Atlas (TCGA)のデータでもvalidationを行った上で、これらTP53野生型胃癌(MSI陽性胃癌・EBV陽性胃癌)はp53抑制因子Xの発現が亢進していることが確認された。p53抑制因子XをshRNAにてknockdownする、あるいはp53抑制因子に対する阻害剤を投与することで細胞のアポトーシスが誘導されることが示された。この結果はp53の下流経路は保たれており、翻訳後修飾的にp53の機能が抑制されている可能性が示唆された。また、MSI陽性胃癌あるいはEBV陽性胃癌がRASの活性化をともなっている傾向にあり、ジェネティックあるいはエピジェネティック機構により抑制されている因子がp53とは独立して早期細胞老化に寄与している可能性が示唆された。以上について現在論文を投稿中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
TP53野生型胃癌におけるゲノム・エピゲノム異常についてまとめた論文のreviseに対応中であり、それ以外の解析がやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
論文のまとめ作業が完了し次第、新しい解析を進める予定である。
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