| Project/Area Number |
22K06936
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49020:Human pathology-related
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 胃癌 / TP53 / EBV / MSI / 早期細胞老化 / エピジェネティクス / マイクロサテライト不安定性 / EBV陽性胃癌 / DNAメチル化形質 / 大腸癌 / 子宮体癌 / エピゲノム異常 |
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| Outline of Research at the Start |
孤発性MSI(microsatellite instability)陽性腫瘍は胃癌・大腸癌・子宮体癌に好発する。その分子基盤はDNAメチル化を介したMLH1の不活化に起因するミスマッチ修復機構の破綻により、ゲノム全域に機能喪失性の短縮型変異が蓄積することに特徴付けられるが、TP53は高頻度に変異を回避する。本研究ではMSI陽性腫瘍の本態解明と新規治療戦略の構築を目指し、以下の3点を目的とし研究を展開する。①MLH1不活化機構の解明、②野生型TP53にも関わらず発癌に至る機序の解明、③野生型TP53を利用した治療戦略の開発。
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| Outline of Final Research Achievements |
Among gastric cancers, there exists a distinct subtype characterized by abnormally elevated DNA methylation. Notably, many cases within this subtype exhibit tumor development despite retaining a wild-type TP53 tumor suppressor gene. In this study, we identified that aberrant activation of MDM2, a key negative regulator of TP53, plays a significant role in suppressing TP53 function and thereby contributes to tumorigenesis without TP53 mutation. Moreover, we uncovered a novel mechanism by which cells can evade senescence independently of TP53. These findings shed new light on previously unexplained mechanisms of tumorigenesis and are expected to significantly contribute to the development of new therapeutic targets and the advancement of personalized medicine beyond a mutation-centric paradigm.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究では、がん抑制遺伝子TP53が正常に保たれているにもかかわらず胃癌が発生する特殊な仕組みを解明した。具体的には、TP53の働きを妨げるMDM2という分子の異常な活性化や、TP53に依存せずに早期細胞老化を回避する新たな経路が、がんの原因となっていることを見出した。これにより、TP53遺伝子の変異を伴わない発がん機構の存在を分子レベルで示した。これらの成果は、がんの本質的理解を一歩進めるとともに、従来の治療が効きにくい症例に対する新たな治療法の開発や、個別化医療の確立に資する知見となる。
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