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The novel classification system of pediatric brain tumors using machine learning technology

Research Project

Project/Area Number 22K06951
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 49020:Human pathology-related
Research InstitutionKyorin University

Principal Investigator

里見 介史  杏林大学, 医学部, 講師 (10633977)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 義岡 孝子  国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 病理診断部, 部長 (50381182)
高見 浩数  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50548625)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2027-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2026: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2023: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords人体病理 / 中枢神経系腫瘍 / DNAメチル化 / 網羅的発現解析
Outline of Research at the Start

脳腫瘍は予後不良であり、正確な病理診断のために遺伝子―形態統合診断が導入された。しかし、小児脳腫瘍は遺伝子変異だけでは最終診断には至ることができない症例が経験される。近年、中枢神経系腫瘍におけるDNAメチル化分類の有用性が示されつつある。本研究では、小児脳腫瘍の臨床検体を用いて、教師なし機械学習と転移学習を応用したDNAメチル化解析を行い、従来の組織形態学的解析と遺伝子検索にDNAメチル化解析を加えた、治療奏効性や予後の予測に資する新しい小児脳腫瘍分類の確立を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

DNAメチル化解析を組織形態学的解析と遺伝子検索に統合し、治療奏効性や予後の予測に資する新しい小児脳腫瘍分類を策定するため、小児脳腫瘍及び成人に発生した小児型脳腫瘍のDNAメチル化プロファイルによる特徴づけを行なった。
Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip arrays (Illumina, Inc., San Diego, CA, USA)によって取得されたゲノムワイドDNAメチル化アレイデータから、近年、新しい脳腫瘍分類法として用いられるDNAメチル化分類を、ドイツがんセンター(Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ)が公開するウェブツール(DKFZ Classifier) を用いて取得した。
また、ロングリードシークエンス技術である、ナノポアシークエンス(MinION, Oxford Nanopore Technologies, Oxford, UK)を用いてバイサルファイト処理なしにDNAメチル化情報を取得した。
これらのデータを用いて、DNAメチル化プロファイルを可視化するために、非線形性次元削減法を併用して、既知の中枢神経系腫瘍プロファイルとの類似性を明らかにし、詳細なゲノムワイドコピー数解析を行った。バイオインフォマティクス解析は、既に確立されていたR (RFoundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) にminfiやRtsneを含む複数の解析パッケージを組み合わせた解析パイプラインを用いた。
上記、DNAメチル化解析から、中枢神経系腫瘍には稀有な遺伝子異常が示唆される所見が得られ、さらに詳細な解析のため網羅的発現解析により新規融合遺伝子を検索した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

既存のアーカイブ検体から、形態学的に診断困難で、各種遺伝子解析によっても診断を確定できない症例を検索した。既に10例でDNAメチル化解析を施行し、そのDKFZ classifier結果と非線形次元削減法による評価を完了した。
いずれの手法でも既知の腫瘍とは合致しないか、合致しても矛盾のある結果が得られた。現
在、網羅的発現解析を行い、融合遺伝子解析を行なっている。

Strategy for Future Research Activity

網羅的発現解析から、新規融合遺伝子を含む遺伝子異常が同定された。形態学特徴に着目して詳細な検討を追加し、DNAメチル化プロファイルの比較、同融合遺伝子に関連する既知の異常を有する腫瘍との比較解析を行い、英文論文として報告する。
現行のDNAメチル化解析には二つの問題点がある。一つはバイサルファイト処理が必要な点である。バイサルファイト処理は化学的な修飾作用を利用したDNAメチル化状態の検索であり、少なからずアーチファクトが加わる。アーチファクトのないDNAメチル化データの取得のためには、バイサルファイト処理なしにメチル化状態を知ることができるナノポアシークエンスが望ましい。二つ目はDNAメチル化アレイ解析に、事実上、解析プラットフォームが限定されていることである。腫瘍分類に必要とされるメチル化情報は1000-10000か所のCpGサイト程度であり、本研究の目的のために使われないデータが少なくない。より効率的な低コストのデータ取得のために、カスタム性に優れた解析プラットフォームの確立を目指す。
併せて現在までの解析パイプラインをウェブベースで半自動化するための解析システムの構築を目指し、オンプレミス解析サーバーの拡充や大規模計算機(SHIROKANE)の使用を検討する。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (49 results)

All 2024 2023 2022 2021 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (29 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Peer Reviewed: 21 results,  Open Access: 11 results) Presentation (17 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 5 results) Remarks (2 results)

  • [Int'l Joint Research] Charite-Universitatsmedizin Berlin(ドイツ)

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      Volume: 31 Issue: 4 Pages: 1831-1838

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      Volume: 54 Issue: 4 Pages: 227-234

    • DOI

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    • ISSN
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      0039-2359
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      Volume: 11 Issue: 1 Pages: 186-186

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  • [Presentation] 二階雪野、里見介史、長濱清隆、磯村杏耶、山岸夢希、佐々木重嘉、齊藤邦昭、小林啓一、永根基雄、柴原純二2023

    • Author(s)
      脳出血を契機に発見され、デジタルPCRが統合診断に有用であった微小なIDH野生型膠芽腫の一例
    • Organizer
      日本病理学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 中枢神経系腫瘍の次世代統合診断に向けた実践的導入2023

    • Author(s)
      里見介史、市村幸一、柴原順二
    • Organizer
      日本病理学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] DNAメチロームにより小児型びまん性高悪性度膠腫と診断された成人小脳膠腫の2例2023

    • Author(s)
      二階雪野、里見介史、長濱清隆、山岸夢希、佐々木重嘉、齊藤邦昭、小林啓一、永根基雄、柴原純二
    • Organizer
      日本病理学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] SALL4陽性、SMARCA4発現欠失を認めた食道胃接合部腺癌の一例2023

    • Author(s)
      上嶋菜摘、里見介史、柴山隆宏、木庭露葉、船越早織、鬼塚裕美、日比谷孝志、林玲匡、長濱清隆、柴原純二
    • Organizer
      日本病理学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] THBS1::ADGRF5融合遺伝子が同定された足趾軟部腫瘍の一例2023

    • Author(s)
      新川萌々、里見介史、柴山隆宏、鬼塚裕美、日比谷孝志、林玲匡、長濱清隆、柴原純二
    • Organizer
      日本病理学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] ゲノムワイドDNAメチル化プロファイルによるFGFR3::TACC3融合遺伝子陽性膠芽腫の同定2023

    • Author(s)
      里見介史、池村雅子、森田茂樹、内山明央、松陰昭一、鬼塚裕美、柴山隆宏、日比谷孝志、林玲匡、長濱清隆、山岸夢希、佐々木重嘉、齊藤邦昭、小林啓一、永根基雄、柴原純二
    • Organizer
      日本病理学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 脳腫瘍におけるゲノムワイドDNAメチローム解析の病理診断への応用と新技術2023

    • Author(s)
      里見介史、永根基雄、柴原純二
    • Organizer
      杏林医学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Utility of genome-wide DNA methylation analysis in the integrated diagnosis of the central nervous system tumors2023

    • Author(s)
      Kaishi Satomi
    • Organizer
      2023 Annual Meeting of the Taiwan Society of Pathology and Taiwan Division of The International Academy of Pathology
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] DNA methylome analysis suggested the presence of “true” IDH-wildtype lower-grade gliomas2022

    • Author(s)
      Kaishi Satomi, Kenji Fujimoto, Hideyuki Arita et al.
    • Organizer
      World Federation of Neuro-Oncology Societies (WFNOS) 2022
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 12p gain is predominantly observed in non-germinomatous germ cell tumors and identifies an unfavorable subgroup of central nervous system germ cell tumors2022

    • Author(s)
      Kaishi Satomi, Hirokazu Takami, Shintaro Fukushima et al.
    • Organizer
      World Federation of Neuro-Oncology Societies (WFNOS) 2022
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] IDH変異型グリオーマの統合診断の実際2022

    • Author(s)
      里見介史
    • Organizer
      第63回日本神経病理学会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] IDH野生型びまん性星細胞腫は存在するか?2022

    • Author(s)
      里見 介史、藤本 健二、有田 英之、山崎 夏維、松下 裕子、中村 大志、宮北 康二、梅原 徹、小林 啓一、田村 郁、田中 將太、樋口 芙未、沖田 典子、金村 米博、深井 順也、阪本 大輔、 宇田 武弘、前原 健寿、永根 基雄、西川 亮、鈴木 博義、澁谷 誠、小森 隆司、成田 善孝、市村 幸一
    • Organizer
      第111回日本病理学会総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 12p gainは中枢神経系胚細胞腫瘍の予後不良群を同定する2022

    • Author(s)
      里見 介史、高見 浩数、福島 慎太郎ら
    • Organizer
      第111回日本病理学会総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 中枢神経系腫瘍のゲノム・エピゲノム研究と病理診断への応用2022

    • Author(s)
      里見介史
    • Organizer
      第68回日本病理学会秋期特別総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Remarks] 病理学教室 里見学内講師が日本病理学会学術研究賞を受賞

    • URL

      https://www.kyorin-u.ac.jp/cn/html/kyorin/00003/202301122/index.html

    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Remarks] 病理学教室 里見学内講師が2022年IAP日本支部・病理診断学術奨励賞を受賞

    • URL

      https://www.kyorin-u.ac.jp/cn/html/kyorin/00003/202301121/index.html

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      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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