肺腺癌におけるTMB-high予測のための深層学習モデルの構築と検証

• Project/Area Number: 22K06953
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49020:Human pathology-related
• Research Institution: Shizuoka Cancer Center Research Institute
• Principal Investigator: 増田 達也 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (20934590)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 芹澤 昌邦 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (00569915) ; 井坂 光宏 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (20838700) ; 河田 卓也 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (30792494) ; 大出 泰久 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (40631552) ; 小野 哲 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (50441027)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2024: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000); Fiscal Year 2023: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000); Fiscal Year 2022: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
• Keywords: 遺伝子変異量 / 肺腺癌 / 人工知能 / デジタル病理画像 / 深層学習 / TMB / AI / 免疫チェックポイント阻害薬 / PD-L1

Outline of Research at the Start

肺腺癌組織ヘマトキシリン・エオジン hematoxylin and eosin（HE）染色切片をWhole Slide Imaging (WSI)にして、腫瘍の形態学的特徴とTMBの多寡をAIに深層学習させることで、肺腺癌のTMB高値群を自動予測する人工知能を構築する。

Outline of Annual Research Achievements

非小細胞肺癌に対する免疫チェックポイント阻害薬(ICI)の使用においては、腫瘍細胞におけるPD-L1 の高発現と生存期間が正に相関することが示されている。しかしながら、PD-L1発現が陰性でもICIによる治療で奏功が得られることが報告されており、PD-L1の発現の多寡のみではICIによる治療効果予測は充分ではない。遺伝子変異量高値群(TMB-H)では、腫瘍特異抗原（ネオアンチゲン）の発現が高くT細胞の認識を受けやすくなることから、ICIの効果が高いと考えられており遺伝子変異量(TMB)はICIの治療効果を予測する新たなバイオマーカーとして期待されている。本研究では、人工知能(AI)を活用し、肺腺癌の病理組織学的情報
を分析、処理することで、肺腺癌のTMB-Hを自動予測するシステムの構築を目的とした。これに関連し、本年度においては下記の研究を行った。
肺腺癌の手術症例502例のTMBを算出し、TMBの値10 mut/Mbをカットオフ値に設定し、TMB>10 mut/MbをTMB-H、TMB≦10を遺伝子変異量低値群(TMB-L)と定義した。症例中、TMB-Hは54症例、TMB-Lは448例認めた。TMB-H症例では1症例から複数枚のヘマトキシリン・エオジン(HE)染色切片を選択し、TMB-L症例では1症例1枚のHE染色切片を選択して病理デジタルスライド化にすることが可能であった。合計605枚(TMB-H: 481枚、TMB-L: 124枚)の病理デジタルスライドからランダムにtraining set 481枚(TMB-H: 123枚、TMB-L 358枚)、test set 124枚(TMB-H: 34枚 TMB-L: 90枚)を作製し、全スライドで腫瘍領域のアノテーション後、トレーニングセットを人工知能に深層学習させ予測モデルを構築した。テストセットでその精度を検証したところ、AUC 0.959、感度85.3%、特異度96.7%と良好な結果を得られた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予定通り、TMB-H自動予測モデルの構築に必要な病理スライドの選別、およびそのスライドのデジタル病理画像化(Whole slide imaging (WSI))が可能であった。また、既報告より優れた精度の予測モデルを構築できた。

Strategy for Future Research Activity

今後は、深層学習、アノテーション領域、解像度などの設定を調整し、AIによる解析の最適化を行う。そして、本研究集団から、術前に気管支鏡検査を行っている症例を調べ、それらでテストセットを構築し、作製したモデルの精度を検証・構築していく。さらに、TMB-Hと判定している領域を病理学的に評価し、偽陽性/偽陰性と判断された症例を経験豊富な病理医と病理学的に検討することで、TMB-H肺腺癌の詳細な組織学的特徴(細胞質の大きさ、核異型、腫瘍間質などの形態学的特徴)を解明する。