| Project/Area Number |
22K06962
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49020:Human pathology-related
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
佐久間 裕司 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (10364514)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | MET依存性肺腺癌 / BCL2 family分子 / JAM3 / ANTXR2 / 非小細胞肺癌 / MET exon14 skipping / MET阻害薬 |
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| Outline of Research at the Start |
MET exon 14 skipping 変異(METΔex14)を有する非小細胞肺癌に対するMET TKI治療が昨年開始されたが、耐性機序が次々と報告されている。申請者らは anti-apoptosis 機能を有するBcl-xLとMCL1 の両分子を抑制すると、METΔex14 や MET遺伝子増幅を有する癌細胞は顕著にapoptosisに陥ることを見出した。本研究では1) MET依存性非小細胞肺癌のモデル細胞におけるBcl-xL + MCL1 への依存性をin vitro, in vivoで明らかにするとともに、2)METΔex14 陽性非小細胞肺癌の臨床病理学的探索も併せて行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
MET exon 14 skipping 変異(METΔex14) を有する非小細胞肺癌に対するMET tyrosine kinase inhibitor (TKI) 治療が数年前より開始されたが、原発性あるいは獲得耐性が次々と報告されている。その多くはMET TKI 治療により抑制されたMET自身またはその下流シグナルを再活性化させる変異や遺伝子増幅であるが、これらを抑制可能な阻害薬を追加投与した場合、鼬ごっことなってしまう。
その状況を踏まえ、申請者らが着目したのが、細胞分裂に必須の分子 kinesin family membser 11 (KIF11) である。KIF11を高発現する肺腺癌患者の生存期間は低発現群と比較して有意に短かった。In vitroの実験でKIF11を遺伝子レベルあるいは小分子化合物で抑制すると肺腺癌細胞の増殖は有意に抑制された。さらにBCL2L1の抑制を併用すると肺腺癌細胞は顕著にapoptosisに陥った。
また我々は新規にanti-JAM3抗体であるHSL156を開発した。このJAM3という分子は小細胞肺癌での発現が目立つが、肺癌治療における新規の治療標的分子となりうると期待し検索を続けている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初立てた研究計画に概ね沿った実績を挙げている。
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| Strategy for Future Research Activity |
METΔex14陽性の代表的細胞株であるHs-746Tを効果的に使用・活用し、MET依存性の肺癌を効果的に細胞死させる研究を推進する。
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