IL-17シグナリングを介した腸上皮細胞の機能調節
| Project/Area Number |
22K07007
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 49030:Experimental pathology-related
|
|---|
| Research Institution | Toho University |
|---|
Principal Investigator |
山崎 創 東邦大学, 医学部, 准教授 (70315084)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
|
|---|
| Keywords | 腸上皮細胞 / IL-17 / 腸上皮 / 腸内細菌叢 / 抗菌タンパク質 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
腸内細菌叢を適正に調節することは、消化管での局所的な宿主防御だけではなく、全身性の免疫応答の最適化に不可欠である。IL-17シグナルが腸上皮細胞による腸内細菌叢の調節に関与することが示されてきているが、その仕組みについては不明な点が多い。
我々が着目している転写調節因子を腸上皮細胞で欠損させたマウスでは、腸内細菌叢の変化に伴って免疫細胞の分化異常や自己免疫疾患モデルの重症化が認められるので、このマウスを用いた解析を中心に、IL-17シグナリングを介した腸内細菌叢の制御と、その破綻に起因した病態の形成機構を明らかにする。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
適正な腸内細菌叢の維持は、消化管における局所的な宿主防御に重要であるばかりでなく、全身性の免疫応答の調節に不可欠である。体の内外の境界部分に位置する腸上皮細胞は腸内細菌叢の形成に重要だが、粘膜固有層のリンパ球から放出されるサイトカインによる機能調節については理解が十分でない。今回我々が、NF-κBの結合因子であるIκBζを腸上皮細胞で特異的に欠損するマウス (Nfkbiz(fl/fl)Vil1-Creマウス)を作製したところ、コントロールマウスと比較して腸内細菌叢が大きく変化していた。その結果、粘膜固有層のリンパ球の異常分化が起き、実験的自己免疫性脳脊髄炎 (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE)などの自己免疫疾患モデルの重症化が認められた。このマウスの小腸組織について遺伝子発現プロファイルを解析したところ、粘膜免疫に重要なIgAの産生に関わる遺伝子群や、抗菌活性を持つラジカルを産生する酵素遺伝子群の発現が著明に障害されていた。マウス小腸由来の上皮オルガノイド培養系において、これらの遺伝子の発現はIL-17刺激によって強く誘導され、しかもその発現誘導はIκBζに依存していた。また、この変異マウスの小腸では、抗菌関連因子の産生に重要なパネート細胞の数が減少していたため、IκBζを介したIL-17シグナル伝達経路は、腸上皮細胞における抗菌関連遺伝子の転写レベルを直接調節するだけでなく、パネート細胞の恒常性維持にも関与していることが明らかになった。実際、マウス小腸由来の上皮オルガノイドをIL-17で刺激してもパネート細胞への影響はほとんど認められないが、IFN-γ刺激による障害後のパネート細胞の再生はIL-17刺激によってIκBζ依存的に促進された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
腸上皮細胞において、IκBζを介したIL-17シグナリングが抗菌関連遺伝子の転写レベルを直接調節するだけでなく、パネート細胞の恒常性維持にも必要であることを示すことができた。さらに、上皮オルガノイド培養系によりそのメカニズムの一部を明らかにすることができた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
新たに見出したパネート細胞に関する知見をさらに発展させ、IL-17シグナルを介したパネート細胞の再生・分化に関わる分子機構を明らかにする。特に、我々が独自に構築したIFN-γ刺激後のパネート細胞再生系の解析に注力する。
|
Report
(1 results)
Research Products
(5 results)
