New pathophysiology of type 2 diabetes: Altered beta-cell CD36 expression and impaired insulin secretion
Project/Area Number |
22K07008
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 49030:Experimental pathology-related
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Research Institution | Nippon Medical School |
Principal Investigator |
長尾 元嗣 日本医科大学, 医学部, 准教授 (10468762)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
浅井 明 日本医科大学, 大学院医学研究科, 研究生 (30500011)
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Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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Keywords | CD36 / 糖尿病 / β細胞 / インスリン分泌機構 / Oikawa-Nagaoマウス / 膵ランゲルハンス島 / 2型糖尿病 / インスリン分泌不全 / 膵β細胞 |
Outline of Research at the Start |
2型糖尿病の発症基盤の一つである「インスリン分泌不全」の出現機序は十分に解明されていない。申請者らは最近、新規糖尿病モデルOikawa-Nagao(ON)マウスを開発し、その表現型解析から「膵β細胞でのCD36発現異常」という、2型糖尿病患者にも共通してみられる新知見を得た。本研究では、「膵β細胞でのCD36発現異常」が「インスリン分泌不全」の出現機序になるという2型糖尿病の新たな病理仮説をONマウスを使って多角的に検証し、その成因を含めた全体像を示すと共に、生体レベルでの「インスリン分泌不全」や「糖尿病発症」との関係を検証することで、2型糖尿病の発症基盤の出現機序の解明を目指す。
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Outline of Annual Research Achievements |
研究計画書に基づいて本年度は、CD36発現異常がβ細胞のインスリン分泌機構にもたらす影響とβ細胞CD36を標的とした介入を中心に解析を進めた。我々が以前にβ細胞株で示してきた「CD36を起点とするβ細胞機能障害惹起経路」[Nagao et al. Diabetes 2020]を踏まえ、Oikawa-Nagao Diabetes-Prone(ON-DP)マウスでは、膵ランゲルハンス島(膵島)でのCD36高発現と分布異常(β細胞)、脂肪蓄積、AKTリン酸化の抑制、SNAREタンパク質群の低遺伝子発現、β細胞膜に接着するインスリン顆粒数(接着顆粒数)の減少、グルコースおよびカリウム応答性インスリン分泌能の低下といった事象が確認されていることから、これらの異常がCD36の発現異常に起因するものかどうかを調べている。具体的には、抗CD36抗体を用いた機能阻害試験やsiRNAを用いた発現調節試験をON-DPマウスの単離膵島に対して行い、グルコースおよびカリウム応答性インスリン分泌能や「CD36を起点とするβ細胞機能障害惹起経路」に該当するインスリン分泌機構への影響を調べている。さらに、ヒトβ細胞株であるEndoC-βH1細胞に対する抗CD36抗体を用いた機能阻害試験では、インスリン分泌顆粒動態に大きな改善がみられたことを踏まえて、ON-DPマウスの単離膵島についても抗CD36抗体との共培養後の電顕サンプルを作成し、β細胞の電顕像を取得して、CD36の機能阻害がインスリン顆粒動態へ及ぼす影響を解析している。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2022年度は、我々が以前にβ細胞株で示してきた「CD36を起点とするβ細胞機能障害惹起経路」を踏まえ、ON-DPマウスでみられるβ細胞機能の異常がCD36に起因するものかどうかを中心に解析を行ってきた。研究実績の概要に記したように、ON-DPマウスの単離膵島を用いたCD36の機能阻害試験および発現調節試験を継続的に実施しており、β細胞のCD36に対する介入効果が得られるin vitroでの実験条件を見出しつつある。現在はその成果をもとに、ON-DPマウスのβ細胞におけるインスリン分泌機構のどの部分の異常が、CD36の発現異常に起因するものなのかを調査している。
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Strategy for Future Research Activity |
次年度以降は、研究実績の概要に記載した膵島レベルでの研究成果をまとめつつ、それを踏まえてβ細胞でのCD36発現異常と生体レベルでのインスリン分泌不全や糖尿病発症との関連についての解析を進めていく。具体的には、β細胞特異的CD36過剰発現マウスを作成し、耐糖能やインスリン分泌能、さらには高脂肪食投与時の糖尿病発症に関する表現型解析を実施する。また、ON-DPマウスのβ細胞でCD36発現異常が発生する原因に関しては、以前に実施したON-DPマウス膵島のRNAシーケンスデータを改めて分析し、CD36高発現と関連する分子群の同定を試みる。
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Report
(1 results)
Research Products
(5 results)