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Elucidation of the pathogenesis and new therapeutic strategies for brain- and gut-related steatohepatitis based on brain-derived neurotrophic factor

Research Project

Project/Area Number 22K07024
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 49030:Experimental pathology-related
Research InstitutionThe University of Tokushima

Principal Investigator

常山 幸一  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (10293341)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 清水 真祐子  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 講師 (20759021)
井之上 浩一  立命館大学, 薬学部, 教授 (30339519)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD) / 代謝障害関連脂肪肝炎(MASH) / 脳由来神経栄養因子(BDNF) / 酸化ストレス / 脳腸肝相関 / BDNF / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / うつ病 / 動物モデル / 短鎖脂肪酸
Outline of Research at the Start

非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の発症機序は複雑かつ多様であり、治療研究推進の大きな障壁となっている。申請者らは、脳由来神経栄養因子(BDNF)が減少したうつ病モデルマウスが、肥満やインスリン抵抗性を背景として高度の脂肪肝炎を発症することを見出した。全身疾患の肝表現型であるNAFLDを捉えるには、全身臓器の連関を包括的に解析する新たな手法が求められる。本研究では異なる機序に起因するうつ病モデルとNAFLDモデルを用いて、肝病変発症・進展におけるBDNFの役割を「脳」⇔「肝」⇔「腸」を関連づけて多角的に解析し「肝臓以外の臓器から肝疾患の本質を追求する」ための新たな解析手法の確立を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

2023年に肝臓関連学会が合同でstatementを出し、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)はメタボリック症候群の基準の一部を満たす場合に限定して,代謝障害関連脂肪肝炎(MASH)との名称に変更された。脳由来神経栄養因子(BDNF)は脳の神経細胞の生存を促進する成長因子として発見されたが、研究代表者らはBDNFが減少したうつ病モデルマウスが代謝障害を背景に高度のMASHを発症することに気づき、そのメカニズムの解明をすすめている。BDNF発現低下マウス(2種類のBDNF遺伝子改変マウス)の病理学的解析により、これらのマウスの肝臓にヒトのMASHの臨床学的特徴の全てが観察されることを見出した。また、トランスクリプトーム解析により、脂質代謝障害や好中球の浸潤、酸化ストレスの亢進などを示す挙動を確認した。BDNFは食欲中枢に抑制的に作用することから、BDNF 発現低下マウスは過食を引き起こし、肥満関連代謝障害を促進する可能性が考慮される。そこでBDNF発現低下マウスに摂食制限を施したところ、体重増加や血糖値上昇が抑制されているにもかかわらず、肝臓に好中球を含む炎症細胞浸潤が起こることを見出した。これらの結果は、BDNFが肥満に依存しない機序により、直接肝臓の炎症に影響しうることを示している。以上の結果はNASHの発症メカニズムの理解や、その治療法の開発に寄与するものと考えられ、J Pathology誌に発表するとともにプレス発表を行った。また、マウスの肝臓の状態を経時的に観察する方法の確立に取り組み、1個体から経時的に4回の肝臓標本採取を可能とする頻回肝生検法を報告した(Heliyon)。現在は、BDNF発現低下マウスの腸内環境の変化を検索するとともに、種々のMASHモデルマウスにおいて、血中、及び臓器中のBDNF発現と、BDNFの受容体の発現を解析中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

BDNF発現低下マウス(BDNFヘテロノックアウトマウス(BDNF+/-))がヒトMASH患者の肝臓病理学的所見と合致する肝病変を惹起するメカニズムの一端を、病理形態学的、分子生物学的手法を用いて明らかにし、これらの結果を欧文誌に報告した。また、マウスの頻回肝生検法を確立し、今後、1個体の肝臓の組織学的、分子生物学的な変化を経時的に観察することが可能となった。現在、他の原因に起因する種々のMASHモデルを用いて、BDNFの関与を解析中であり、経時的に肝生検組織、血液、糞便を採取し、冷凍保存している。2022,2023年度に実施したBDNF発現低下マウスの検体(糞便、血清、肝臓、腸管)も凍結保存しており、今後はこれらの試料を用いて、腸内細菌叢の解析と短鎖脂肪酸の解析を含むメタボロミクス解析、腸管の透過性解析や免疫組織学的解析を進めていく予定である。以上により、概ね順調に進展していると評価した。

Strategy for Future Research Activity

現在、BDNFプロセッシング不全マウスを用いて病理組織学的検討をすすめており、BDNF+/-マウスとの病態比較を行うことで、BDNFの末梢組織(肝・腸、その 他)への関与を明らかにする。さらに、異なる機序に起因するMASHモデルマウスを複数用いて、BDNF、及びその受容体(TrkB, p75)の発現を詳細に検討する。現在、コール酸を添加した高脂肪高コレステロール食(iHFC 食)によるMASH誘導モデルマウス、グルタミン酸ナトリウムを生後すぐに皮下投与して作成するMSGマウス、自然発症メメタボリックシンドロームモデルマウスであるTSODマウスを解析中であり、新規に開発した頻回肝生検法による経時的な臓器採取を併用して、BDNFの脳腸肝相関の解明を試みる。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (31 results)

All 2024 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (22 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 22 results,  Open Access: 15 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 2 results)

  • [Int'l Joint Research] カリフォルニア大学デービス校(米国)

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  • [Int'l Joint Research] Guangdong Provincial People's Hospital,(中国)

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    • Author(s)
      Yan Kai、Liu Qing‐Zhi、Huang Rong‐Rong、Jiang Yi‐Hua、Bian Zhen‐Hua、Li Si‐Jin、Li Liang、Shen Fei、Tsuneyama Koichi、Zhang Qing‐Ling、Lian Zhe‐Xiong、Guan Haixia、Xu Bo
    • Journal Title

      Clinical and Translational Medicine

      Volume: 14 Issue: 3

    • DOI

      10.1002/ctm2.1594

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  • [Journal Article] The Effects of Overnight Fasting Duration on Glucose and Lipid Metabolism in a Sprague-Dawley Rat Model of Nonalcoholic Steatohepatitis with Advanced Fibrosis2023

    • Author(s)
      OMAGARI Katsuhisa、MARUTA Ayumi、YAYAMA Natsuki、YOSHIDA Yuki、OKAMOTO Kyoko、SHIROUCHI Bungo、TAKEUCHI Shouhei、SURUGA Kazuhito、KOBA Kazunori、ICHIMURA-SHIMIZU Mayuko、TSUNEYAMA Koichi
    • Journal Title

      Journal of Nutritional Science and Vitaminology

      Volume: 69 Issue: 5 Pages: 357-369

    • DOI

      10.3177/jnsv.69.357

    • ISSN
      0301-4800, 1881-7742
    • Year and Date
      2023-10-31
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  • [Journal Article] Spontaneous development of an autoimmune hepatitis primary biliary cholangitis overlap syndrome in dnTGFβRII Aire-/- mice2023

    • Author(s)
      Long Jie、Yang Si‐Yu、Huang Meng‐Xing、Luo Pan‐Yue、Li Liang、Tsuneyama Koichi、Ansari Aftab A、Lu Ling、Gershwin M Eric、Lian Zhe‐Xiong、Zhao Zhi‐Bin
    • Journal Title

      The Journal of Pathology

      Volume: 260 Issue: 2 Pages: 222-234

    • DOI

      10.1002/path.6077

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  • [Journal Article] AIRE illuminates the feature of medullary thymic epithelial cells in thymic carcinoma.2023

    • Author(s)
      Matsumoto M, Ohmura T, Hanibuchi Y, Ichiyama-Shimizu M, Saijyo Y, Ogawa H, Miyazawa R, Morimoto J, Tsuneyama K, Matsumoto M, Oya T.
    • Journal Title

      Cancer Medicine

      Volume: 3 Issue: 8 Pages: 1-6

    • DOI

      10.1002/cam4.5777

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  • [Journal Article] Breach of tolerance versus burden of bile acids: Resolving the conundrum in the immunopathogenesis and natural history of primary biliary cholangitis2023

    • Author(s)
      Yamashita Maho、Honda Akira、Shimoyama Shin、Umemura Masahiro、Ohta Kazuyoshi、Chida Takeshi、Noritake Hidenao、Kurono Nobuhito、Ichimura-Shimizu Mayuko、Tsuneyama Koichi、Miyazaki Teruo、Tanaka Atsushi、Leung Patrick S.C.、Gershwin M. Eric、Suda Takafumi、Kawata Kazuhito
    • Journal Title

      Journal of Autoimmunity

      Volume: 136 Pages: 103027-103027

    • DOI

      10.1016/j.jaut.2023.103027

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  • [Journal Article] Cooperative but distinct role of medullary thymic epithelial cells and dendritic cells in the production of regulatory T-cells in the thymus2023

    • Author(s)
      Morimoto J, Matsumoto M, Oya T, Tsuneyama K, Matsumoto M
    • Journal Title

      J. Immunol.

      Volume: - Issue: 11 Pages: 1-14

    • DOI

      10.4049/jimmunol.2200780

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  • [Journal Article] Serum/glucose starvation strikingly reduces heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1 protein and its target, cyclin D12023

    • Author(s)
      Takahashi Tetsuyuki、Ando Yuri、Ichikawa Hirona、Tsuneyama Koichi、Hijikata Takao
    • Journal Title

      The FEBS Journal

      Volume: 290 Issue: 16 Pages: 4126-4144

    • DOI

      10.1111/febs.16802

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The innate immune receptor RP105 promotes metabolic syndrome by altering gut microbiota composition and intestinal barrier function2023

    • Author(s)
      Kani Koudai、Kasai Kaichi、Tada Yuki、Ishibashi Riko、Takano Shun、Igarashi Naoya、Ichimura-Shimizu Mayuko、Tsuneyama Koichi、Furusawa Yukihiro、Nagai Yoshinori
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 664 Pages: 77-85

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.04.068

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Histological and immunohistochemical analysis of epithelial cells in epidermoid cysts in intrapancreatic accessory spleen2023

    • Author(s)
      Sumida Satoshi、Ichimura-Shimizu Mayuko、Miyakami Yuko、Kakimoto Takumi、Kobayashi Tomoko、Saijo Yasuyo、Matsumoto Minoru、Ogawa Hirohisa、Oya Takeshi、Bando Yoshimi、Uehara Hisanori、Taira Shu、Shimada Mitsuo、Tsuneyama Koichi
    • Journal Title

      The Journal of Medical Investigation

      Volume: 70 Issue: 1.2 Pages: 251-259

    • DOI

      10.2152/jmi.70.251

    • ISSN
      1343-1420, 1349-6867
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  • [Journal Article] Effect of daikenchuto (TU-100) on carcinogenesis in non-alcoholic steatohepatitis2023

    • Author(s)
      Yamada Shinichiro、Morine Yuji、Imura Satoru、Ikemoto Tetsuya、Saito Yu、Shimizu Mayuko、Tsuneyama Koichi、Nishiyama Mitsue、Ishizawa Shiori、Shimada Mitsuo
    • Journal Title

      The Journal of Medical Investigation

      Volume: 70 Issue: 1.2 Pages: 66-73

    • DOI

      10.2152/jmi.70.66

    • ISSN
      1343-1420, 1349-6867
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  • [Journal Article] Revisiting Aire and tissue-restricted antigens at single-cell resolution2023

    • Author(s)
      Matsumoto M, Yoshida H, Tsuneyama K, Oya T and Matsumoto M
    • Journal Title

      Frontiers in Immunology

      Volume: - Pages: 1-11

    • DOI

      10.3389/fimmu.2023.1176450

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  • [Journal Article] Accumulation of α-synuclein in hepatocytes in nonalcoholic steatohepatitis and its usefulness in pathological diagnosis2023

    • Author(s)
      Kakimoto Takumi、Hosokawa Masato、Ichimura-Shimizu Mayuko、Ogawa Hirohisa、Miyakami Yuko、Sumida Satoshi、Tsuneyama Koichi
    • Journal Title

      Pathology - Research and Practice

      Volume: 247 Pages: 154525-154525

    • DOI

      10.1016/j.prp.2023.154525

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  • [Journal Article] Definitive Confirmation of Erythropoietic Protoporphyria via Re-biopsy Three Years After Initial Liver Biopsy at Age 152023

    • Author(s)
      Miyakami Yuko、Minamikawa Takeo、Ogawa Hirohisa、Ichimura-Shimizu Mayuko、Tsuneyama Kohichi
    • Journal Title

      Cureus

      Volume: 15

    • DOI

      10.7759/cureus.38017

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  • [Journal Article] Establishment of repeated liver biopsy technique in experimental mice2023

    • Author(s)
      Shao Wenhua、Ichimura-Shimizu Mayuko、Ogawa Hirohisa、Jin Shengjian、Sutoh Mitsuko、Nakamura Satoko、Onodera Miki、Tawara Hirosuke、Toyohara Shunji、Hokao Ryoji、Kudo Yasusei、Oya Takeshi、Tsuneyama Koichi
    • Journal Title

      Heliyon

      Volume: 9 Issue: 6 Pages: e16978-e16978

    • DOI

      10.1016/j.heliyon.2023.e16978

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  • [Journal Article] Brain‐derived neurotrophic factor knock‐out mice develop non‐alcoholic steatohepatitis2023

    • Author(s)
      Ichimura‐Shimizu Mayuko、Kojima Masami、Suzuki Shingo、Miyata Misaki、Osaki Yui、Matsui Konomi、Mizui Toshiyuki、Tsuneyama Koichi
    • Journal Title

      The Journal of Pathology

      Volume: 261 Issue: 4 Pages: 465-476

    • DOI

      10.1002/path.6204

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  • [Journal Article] Dynamics of Liver Macrophage Subsets in a Novel Mouse Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis Using C57BL/6 Mice2023

    • Author(s)
      Makiuchi Nana、Takano Shun、Tada Yuki、Kasai Kaichi、Igarashi Naoya、Kani Koudai、Kato Miyuna、Goto Kana、Matsuura Yudai、Ichimura-Shimizu Mayuko、Furusawa Yukihiro、Tsuneyama Koichi、Nagai Yoshinori
    • Journal Title

      Biomedicines

      Volume: 11 Issue: 10 Pages: 2659-2659

    • DOI

      10.3390/biomedicines11102659

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Quantification of collagen fiber properties in alcoholic liver fibrosis using polarization-resolved second harmonic generation microscopy2023

    • Author(s)
      Matsuzaki Saya、Hase Eiji、Takanari Hiroki、Hayashi Yuri、Hayashi Yusaku、Oshikata Haruto、Minamikawa Takeo、Kimura Satoko、Ichimura-Shimizu Mayuko、Yasui Takeshi、Harada Masafumi、Tsuneyama Koichi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 22100-22100

    • DOI

      10.1038/s41598-023-48887-8

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  • [Journal Article] Influence of Fasting Time on Serum and Hepatic Lipid Profiles in a Sprague-Dawley Rat Model of Nonalcoholic Steatohepatitis2022

    • Author(s)
      OMAGARI Katsuhisa、UCHIDA Miku、TAGAWA Yumeno、YOGO Mizuki、INAGAKI Kae、HONGO Ryoko、TAKEUCHI Shouhei、SURUGA Kazuhito、KOBA Kazunori、ICHIMURA-SHIMIZU Mayuko、TSUNEYAMA Koichi
    • Journal Title

      Journal of Nutritional Science and Vitaminology

      Volume: 68 Issue: 5 Pages: 409-419

    • DOI

      10.3177/jnsv.68.409

    • ISSN
      0301-4800, 1881-7742
    • Year and Date
      2022-10-31
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  • [Journal Article] Dietary Cholic Acid Exacerbates Liver Fibrosis in NASH Model of Sprague Dawley Rats Fed a High-Fat and High-Cholesterol Diet2022

    • Author(s)
      Ichimura-Shimizu Mayuko、Watanabe Shiro、Kashirajima Yuka、Nagatomo Ami、Wada Hitomi、Tsuneyama Koichi、Omagari Katsuhisa
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Issue: 16 Pages: 9268-9268

    • DOI

      10.3390/ijms23169268

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  • [Journal Article] Spontaneous Occurrence of Various Types of Hepatocellular Adenoma in the Livers of Metabolic Syndrome-Associated Steatohepatitis Model TSOD Mice2022

    • Author(s)
      Shao Wenhua、Jargalsaikhan Orgil、Ichimura-Shimizu Mayuko、Cai Qinyi、Ogawa Hirohisa、Miyakami Yuko、Atsumi Kengo、Tomita Mitsuru、Sutoh Mitsuko、Toyohara Shunji、Hokao Ryoji、Kudo Yasusei、Oya Takeshi、Tsuneyama Koichi
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Issue: 19 Pages: 11923-11923

    • DOI

      10.3390/ijms231911923

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  • [Journal Article] Short-chain fatty acids profiling in biological samples from a mouse model of Sjogren's syndrome based on derivatized LC-MS/MS assay2022

    • Author(s)
      Nagatomo Ryosuke、Kaneko Haruki、Kamatsuki Shihori、Ichimura-Shimizu Mayuko、Ishimaru Naozumi、Tsuneyama Koichi、Inoue Koichi
    • Journal Title

      Journal of Chromatography B

      Volume: 1210 Pages: 123432-123432

    • DOI

      10.1016/j.jchromb.2022.123432

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  • [Journal Article] The gut microbiome contributes to splenomegaly and tissue inflammation in a murine model of primary biliary cholangitis2022

    • Author(s)
      Wang Cheng-Bo、Wang Yan、Yao Yuan、Wang Jin-Jun、Tsuneyama Koichi、Yang Qiong、Liu Bin、Selmi Carlo、Gershwin M. Eric、Yang Shu-Han、Lian Zhe-Xiong
    • Journal Title

      Annals of Translational Medicine

      Volume: 10 Issue: 9 Pages: 507-507

    • DOI

      10.21037/atm-21-5448

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      Koichi Tsuneyama, Takumi Kakimoto,Mayuko Shimizu
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      Koichi Tsuneyama
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      常山 幸一
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      常山 幸一
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      清水真佑子、常山幸一
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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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