Exploration of factors contributing to disease severity using COVID-19 mouse models with different severity.

Research Project

Project/Area Number	22K07038
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 49030:Experimental pathology-related
Research Institution	Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
Principal Investigator	安井文彦公益財団法人東京都医学総合研究所, 疾患制御研究分野, プロジェクトリーダー (40399473)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords	重症肺炎 / 加齢 / 宿主因子 / COVID-19 / ベータ株 / 重症化別 / 野生型マウス
Outline of Research at the Start	SARS-CoV-2の変異株の一つであるベータ株が、野生型マウスに感染して病態を引き起こすことを見出した。更に、その重症度はマウス系統や月齢によって異なり、重症度が増すにつれ、肺組織中ウイルス量が高く、サイトカインを含めた生理活性物質産生の制御不全が見られた。以上、同一ウイルス株の感染によって、軽症から致死的症状まで広範囲な病態を呈する新型コロナウイルス感染症（COVID-19）マウスモデルを構築できたと考えられる。本研究では、呼吸器官がウイルス増殖を許容する機序とその重症化への寄与を解明することによって、COVID-19の重症化因子の同定と新たな治療戦略の確立を目指す。
Outline of Annual Research Achievements	本研究では、呼吸器官がウイルス増殖を許容する機序と重症化への寄与を解明し、COVID-19の重症化因子の同定と新たな治療戦略の確立を目指す。今年度は、SARS-CoV-2の変異株の一つであるベータ株が野生型マウスに感染して病態を引き起こすこと、その重症度はマウス系統や月齢に依存することを見出した。つまり、同一ウイルス株の感染によって、軽症から致死的症状まで広範囲な病態を呈する新型コロナウイルス感染症（COVID-19）マウスモデルを構築できたことから、重症化に起因する宿主因子の解析が可能となった。重症度が増すにつれ、感染初期から肺組織中ウイルス量が高値であり、サイトカインを含めた生理活性物質産生の制御不全と獲得免疫誘導の減弱・遅延が見られた。ウイルス感染後の老齢マウス及び若齢マウスの肺組織を用いて、経時的な遺伝子発現の網羅解析を進めた。更に、ベータ株に加えて、ガンマ変異株とオミクロン株感染による病態変化を解析した。ガンマ変異株感染老齢マウスでは、ベータ変異株感染時と同様に致死性を示し、加齢に伴う重症肺炎モデルとして解析できる可能性が示された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 計画していたマウス実験、試料解析の多くは予定通り実施できた。
Strategy for Future Research Activity	得られた遺伝子発現変動をもとに、病原性に関わる因子の同定を行う。ウイルス感染後の肺組織遺伝子発現の網羅解析データから見出した病態関連因子について、個別に遺伝子発現、タンパク質発現変動を解析する。注目した因子について、阻害剤や活性化剤が利用可能な場合には、それらを使用した際の表現系の変化を解析する。同定した因子について、他の変異株感染時の発現変動を解析する。