Limited IFN-gamma blockade enhances development of memory CD4+ T cells during malaria
| Project/Area Number |
22K07042
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49040:Parasitology-related
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
井上 信一 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (20466030)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
バヤルサイハン ガンチメグ 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (80841353)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 免疫記憶細胞 / マラリア / IFN-γ / 免疫記憶 / ヘルパーT細胞 / Th1 / IFNγ |
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| Outline of Research at the Start |
マラリア原虫感染の急性期に、Th1細胞などから産生するIFNγにより、活性化原虫特異的CD4+T細胞の記憶細胞への分化決定が抑制される。このIFNγの急性期までの時限的中和により、その分化抑制が阻害され、免疫記憶CD4+T細胞の形成が増強されるのか検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヘルパーT細胞（CD4+T細胞）は、マラリア免疫の司令塔役としてその基盤をなす細胞である。その記憶細胞は、マラリア再感染防御に重要な役割を担っている。しかし、マラリアにおける記憶CD4+T細胞の分化・維持に関わる分子機構は、未だ謎に包まれたままである。IFNγ産生性のCD4+T細胞（Th1細胞）は、貪食細胞の原虫排除を促進してマラリア感染防御に働く。一方、このTh1細胞によってIFNγが過剰産生されるとマラリア病態発症・重症化につながる。マラリアにおいて、Th1細胞によるIFNγ産生は、免疫応答が感染防御と病態発症の両者に関与する諸刃の剣となる。我々は、マラリア感染急性期までの時限的なIFNγ阻害により、マラリア原虫特異的な記憶CD4+T細胞の形成が促進されることを発見した。本研究では、IFNγの時限的阻害による記憶CD4+T細胞の形成・維持機構の解明を目的とする。
本年度は、原虫特異的CD4+T細胞(TCRトランスジェニックマウスのCD4+T細胞; PbTII細胞)の移入実験系とIFN-γ抗体を用いて、IFN-γ中和群とコントロール群で、感染急性期(7日目)と記憶期(28日目)におけるPbTII細胞の分子発現とサイトカイン産生をフローサイトメトリーにて解析した。感染28日目において、IFN-γ中和群ではKLRG1-IL-7R+分画が増加していることがわかった。このことからIFN-γ抑制により記憶CD4+T細胞分化が促進されている可能性が示唆された。また、IFN-γ中和群ではPbTII細胞におけるTh1関連サイトカイン産生能力がより高いことが示された。これは、マラリア感染初期におけるIFN-γ抑制によって記憶期における機能的記憶CD4+T細胞の維持が促進されていることを示唆している。また、感染急性期においても特徴的な表現形の差異が認められた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定していたIFNγ中和マウスPbTII細胞の表現型解析を計画通りに遂行した。原虫特異的CD4+T細胞(TCRトランスジェニックマウスのCD4+T細胞; PbTII細胞)の移入実験系とIFN-γ抗体を用いて、IFN-γ中和群とコントロール群で、感染急性期(7日目)と記憶期(28日目)におけるPbTII細胞の分子発現とサイトカイン産生をフローサイトメトリーにて解析した。感染28日目において、IFN-γ中和群ではKLRG1-IL-7R+分画が増加していることがわかった。このことからIFN-γ抑制により記憶CD4+T細胞分化が促進されている可能性が示唆された。また、IFN-γ中和群ではPbTII細胞におけるTh1関連サイトカイン産生能力がより高いことが示された。これは、マラリア感染初期におけるIFN-γ抑制によって記憶期における機能的記憶CD4+T細胞の維持が促進されていることを示唆している。また、感染急性期においても特徴的な表現形の差異が認められた。
また、今現在、PbTII細胞の網羅的遺伝子発現解析に向けた実験を進行中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
IFN-γ抗体によるIFNγ中和では、CD4 +T細胞のみでなく様々な細胞への影響が見られることが問題となった。そこで、IFNγR1 KO x PbTIIマウスを作製して、CD4T細胞特異的にIFNγシグナル欠損を起こすCD4+T細胞の実験系を確立した。今後、CD4T細胞特異的なIFNγシグナルの重要性についても検討を進めていく。その他については、研究計画に沿って順次進めていく。
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Report
(1 results)
Research Products
(8 results)
