| Project/Area Number |
22K07119
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49070:Immunology-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
吉川 宗一郎 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10549926)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 神経免疫 / アレルギー / 精神的ストレス / 交感神経 / マクロファージ / 好塩基球 / 貪食 / 訓練免疫 |
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| Outline of Research at the Start |
アレルギーの増悪要因に精神的ストレスがよく知られているが、未だ機序は不明瞭なままである。我々はこれを解明するため、独自の慢性精神的ストレスマウスモデルを確立し、このストレスによって皮膚アレルギー炎症を増悪させることに成功した。さらに、精神的ストレスは自律神経を介して単球の遺伝子発現を変化させ、アレルギーを増悪させていることがわかった。興味深いことに、ストレスを一旦負荷させると、その後マウスを非ストレス環境下で飼育しても単球の遺伝子発現異常は保持されており、その後に分化するM２マクロファージの機能を低下させていることがわかった。本研究は、ストレスにより単球異常が保持されるメカニズムの解明を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
心理性ストレスは様々な疾患と関連があり、特にアレルギーを増悪させる因子として知られている。しかし、そのメカニズムは不明瞭なままであった。最近我々は、独自の慢性心理ストレスモデルを開発し、IgE-CAIが心理ストレスによって悪化（炎症による腫脹増大、好酸球浸潤の増加）することを発見した。これまでの実験から、このストレス誘発性アレルギー増悪反応は交感神経依存的な現象であり、さらには、ストレスによって抗炎症性マクロファージが何らかの機能異常をきたしている事がわかってきた。マクロファージの機能異常をもたらす因子はβ２アドレナリン受容体を介するシグナルが関わっていることも突き止めた。 ストレス、コントロールマウスの抗炎症性マクロファージを単離し、RNA-seqで両群間の遺伝子発現変化を網羅的に解析したところ、死細胞貪食関わる遺伝子の発現が優位に低下していることを発見した。
当該年度では、これをより詳細に解析することにした。ストレスマクロファージで発現が低下していたGAS6を投与すると、ストレスで増悪した炎症が緩和する一方で、同じく発現低下の見られたMAR-receptorの阻害剤を投与するとストレスを負荷させなくても炎症が増悪することが分かった。ストレスマウスの炎症局所ではコントロールと比較してTUNEL陽性の死細胞が増加していたことから、死細胞の放出するダメージ関連分子パターン（DAMPs）が炎症を増悪させていると推察し、Caspase-1阻害剤をストレスマウスに投与したところ、ストレスによって増悪した炎症が消失することがわかった。ストレスマウスの炎症部位では、コントロールマウスと比べて炎症性サイトカインや好酸球を浸潤させるケモカインが高くなっているが、Caspase-1阻害剤を投与すると、唯一CCL24の発現のみが低下していることもわかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、ストレスでアレルギーが悪化するメカニズムの一端として、マクロファージのどのような機能が異常となるのかを解明し、そのメカニズムとその分子 などを同定することである。 実際に関与する候補遺伝子や主要な分子の絞り込みも完了し、その証明も進んでいるため、当初の本研究計画以上の成果が出ており、想定よりも早く進んでいると言える。
一方で、訓練免疫との関連に関してのメカニズム解明はまださほど勧められていないので、次年度で行う。
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| Strategy for Future Research Activity |
2023年度の研究において、ストレスによって悪化するアレルギー炎症は、マクロファージの死細胞貪食能力が低下することでCaspase-1依存的な炎症が引き起こされており、これにより発現上昇したCCL24が好酸球の浸潤を増加させることで生じていると考えられた。
次年度では、ストレスマウスにCCL24中和抗体を投与することで炎症増悪が緩和するのかを検証する。さらに、ストレスによるAdrb2シグナルがどのようなメカニズムで死細胞貪食関連遺伝子の発現低下を誘導しているのか、そのメカニズム解明に挑む。
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