胎児に対する免疫学的寛容を誘導するマクロファージの同定

• Project/Area Number: 22K07138
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49070:Immunology-related
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 大木 拓究人 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (30878864)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 不妊治療 / 免疫学 / 産婦人科学

Outline of Research at the Start

国内外を問わず妊娠維持機構の研究は、Tregの炎症抑制機能そのものに注目が集まっている。しかし、妊娠中期以降にはTregの除去による流産は誘導されず、妊娠における免疫学的寛容機構はいくつかの免疫抑制機構が重複して担っていると考えられる。申請者は、妊娠の最初期に必須である精子に対する寛容機構として、子宮内に侵入した物質に寛容を誘導するマクロファージを同定した。さらに、胎盤に存在する母体由来マクロファージは、MHCの不一致による拒絶反応を抑制する事を発見した。妊娠の成立、維持に関与する自然免疫系細胞の研究は始まったばかりであり、世界に先駆けて妊娠維持に必須の細胞集団を本申請を通して特定する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題は妊娠時における免疫学的寛容機構を担うマクロファージの機能を解明することである。昨年は当該マクロファージを発見する事ができ、さらにはそれを生体から除去することによって、妊孕性が破綻することを突き止めた。
さらに、今年度においては、その妊孕性の破綻は免疫寛容が成立できないことによるものが明らかとなり、当該細胞においてその機能に必要な分子の同定も行うことができた。従来の不妊治療ではそのメカニズムが不明な部分が多く残されているが、当該細胞がそのメカニズムの本体に強く関与していることを示すデータを得ており、不妊治療の新規標的となりうる。また、自己免疫疾患に関与する遺伝子を多数発現しているため、妊娠や自己免疫疾患、さらには癌のような自己、非自己の見分けが曖昧になるような疾患にも関与する可能性がある。それに加え、当該細胞の維持機構が明らかになりつつあり、体外での培養を目指し条件検討を行なっている。体外で大量に培養出来れば、妊婦もしくは妊娠を希望する女性から前駆細胞などを回収し、大幅に増やしたあとに移入するなどの新規治療を考えることが出来る。さらに、シングルセルRNA-seqを子宮の免疫細胞を用いて行なったことにより、前駆細胞を維持するfeeder cellsについても同定が進みつつあり、feeder cellsの機能を明らかにすることによって相乗的に妊娠時の免疫システムの理解が進展すると考えられる。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

研究対象である細胞の機能に必要な分子を同定し、その阻害によりその細胞が無くなった際に起こる表現系を再現することができた。現在投稿準備中であり非常によく進展した年度であった。

Strategy for Future Research Activity

今後は、当該細胞の前駆細胞が朧げながらにも判明しつつあるため、体外での培養系を確立し不妊モデルに移入して、新規不妊治療に役立つかどうかを検証する。