| Project/Area Number |
22K07147
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
寺島 農 金沢大学, がん進展制御研究所, 博士研究員 (80507434)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | ヒストンメチル化修飾 / 上皮間葉転換 / EMT / EMT転写因子 / DNA修復 / 薬剤抵抗性 / がん細胞の悪性化 / がん悪性化機構 |
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| Outline of Research at the Start |
上皮細胞が上皮性を失い、浸潤や、がん転移を起こしやすい性質を獲得する上皮間葉転換（EMT）はがん細胞の悪性度を表す指標の1つとして考えられている。申請者は、細胞の性質を決める遺伝子の目印であるエピジェネティックドメインを手がかりに、EMTの制御因子候補を得た。そのうち、EMTにおける機能が未知の候補EMT転写因子はEMTのみならず、DNA修復異常などのがん悪性化関連機構を制御する可能性を示す。既知のEMT制御因子の機能解析では、EMT関連遺伝子の発現調節の理解には未だ至っておらず、新規制御因子の同定が求められていた。本研究では、候補EMT転写因子のがん悪性化における分子機能を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は、細胞の特性に関連するエピジェネティックドメインを手がかりに、新たな上皮間葉（EMT）関連転写因子を見いだした。EMTはがん細胞の悪性度を示す指標の一つとして知られている。そこで本研究では、がん細胞の悪性化過程におけるこの転写因子の役割を理解することを目的に研究を行っている。
まずはこの転写因子がEMTに及ぼす影響を調べた。EMTが誘導されるモデルがん細胞において、この転写因子を過剰発現させると、EMT様の形態変化と遺伝子発現プログラムの誘導が観察された。また、この転写因子のノックダウンにより、EMTの進行が阻害された。これにより、この転写因子がEMT過程に関与することが示唆された。さらにこのタンパク質の機能ドメインを欠損させた解析から、他のタンパク質と相互作用するドメインがEMTを誘導するのに必須であることが示唆された。免疫沈降後の結合タンパク質を質量分析すると、この転写因子がファミリータンパク質と相互作用することが明らかになった。ファミリータンパク質はEMTに対して抑制的に作用することから、この転写因子は相互作用によりファミリータンパク質のEMT抑制作用を阻害し、EMTを誘導することが示唆された。
この転写因子はDNA修復関連因子群とも相互作用することから、DNA修復経路へ関与が示唆された。抗がん剤であるエトポシド処理によりDNA二本鎖切断を誘発すると、この転写因子を過剰発現させたがん細胞は、修復レベルがより高く、エトポシドに対して抵抗性を示した。逆にノックダウンしたがん細胞は修復レベルがより低く、エトポシドに対して感受性を示した。以上より、この転写因子はDNA二本鎖切断の修復過程に関わり、抗がん剤に対する抵抗性に寄与することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
この転写因子のEMTにおける役割と、DNA修復経路への関与を明らかにすることをある程度達成できたから。
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| Strategy for Future Research Activity |
この転写因子がどのようにしてファミリータンパク質のEMT抑制作用を阻害するのか、そのメカニズムを明らかにする。さらに、この転写因子がどのようにしてDNA修復経路に関与するのか、そのメカニズムを明らかにする。
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