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セロトニンシグナルを標的とした扁平上皮癌分化誘導療法の開発

Research Project

Project/Area Number 22K07157
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 50010:Tumor biology-related
Research InstitutionNihon University

Principal Investigator

岡崎 章悟  日本大学, 歯学部, 助教 (20784044)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 莇生田 整治  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (80296706)
吉川 桃子  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師(非常勤) (50570967)
相馬 智也  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (10624637)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
KeywordsHTR7 / 扁平上皮癌 / 分化誘導療法 / セロトニン / YAP / TBK1 / 薬剤スクリーニング
Outline of Research at the Start

分化異常は悪性腫瘍において広く認められる特徴の一つであり、そのメカニズムの解明は新規治療法の開発につながることが期待される。しかし、その詳細は多くの悪性腫瘍において不明である。申請者は、ある種のセロトニン受容体が頭頸部扁平上皮癌などの扁平上皮癌(SCC)において高発現し、また、予後不良と相関すること、さらには、分化を抑制することにより、悪性腫瘍の進展に寄与することを見出した。本研究では、SCCにおけるHTR7の機能に着目し、その発現・活性制御メカニズムと詳細な分化制御機構の解明を試みる。さらにはセロトニンシグナルによる分化制御機構を標的とし、SCCに対する分化誘導療法の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

分化異常は悪性腫瘍において広く認められる特徴の一つであり、そのメカニズムの解明は新規治療法の開発につながることが期待される。これまでの研究で、セロトニン受容体HTR7が頭頸部扁平上皮癌などの扁平上皮癌において高発現し、予後不良と相関すること、さらには、分化を抑制することにより、悪性腫瘍の進展に寄与することを見出している。本年度は、HTR7による分化抑制機序の解析及びHTR7を標的とした分化誘導剤の探索を行った。
HTR7はGタンパク質共役型受容体であり、共役Gタンパク質としてはGsとG12の2種類が報告されているが、G12のノックダウンはHTR7と同様に頭頸部扁平上皮癌の分化を促進することが認められる。そこで、G12が制御する分化関連シグナルの解析を行った。G12はRhoを介したアクチン動態制御に関与し、YAPの活性化を誘導すること、また、YAPは頭頸部扁平上皮癌の未分化性の維持に関わることが報告されていたことから、G12ノックダウンによるYAPの活性に及ぼす影響ついて検討を行った。その結果、G12ノックダウンによりYAPのタンパク質発現の低下及びYAP標的遺伝子の発現低下が認められた。以上のことから、HTR7による頭頸部扁平上皮癌の分化制御には、G12を介したYAPの活性化が関与する可能性が示された。
また、HTR7を標的とした分化誘導剤の探索として、複数種類のHTR7アンタゴニストによる頭頸部扁平上皮癌の分化に及ぼす影響について検討を行った。しかし、解析したいずれの薬剤においても、頭頸部扁平上皮癌の分化促進は認められなかった。次年度は標的分子をHTR7発現制御機構やHTR7の下流シグナルに拡大し、薬剤の探索を引き続き行うことを計画している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は、HTR7と共役するGタンパク質であるG12が頭頸部扁平上皮癌においてYAPの活性を制御していることが明らかとなった。また、分化誘導可能な薬剤の同定には至っていないもののの、複数種類の薬剤について頭頸部扁平上皮癌の分化に及ぼす影響について評価を行った。

Strategy for Future Research Activity

HTR7発現制御機構や分化制御機構について、より詳細な解析を進める。また、これまでの実験結果を元に、HTR7発現制御機構や下流シグナルに対する阻害剤による扁平上皮癌の分化誘導が可能であるか検討を行う。同定した薬剤については、PDXモデルなどの臨床検体を用いた解析を行い、薬剤の有効性について評価を行う。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results) Presentation (7 results)

  • [Journal Article] HER4 and EGFR Activate Cell Signaling in NRG1 Fusion-Driven Cancers: Implications for HER2-HER3-specific Versus Pan-HER Targeting Strategies2024

    • Author(s)
      Udagawa Hibiki、Nilsson Monique B.、Robichaux Jacqulyne P.、He Junqin、Poteete Alissa、Jiang Hong、Heeke Simon、Elamin Yasir Y.、Shibata Yuji、Matsumoto Shingo、Yoh Kiyotaka、Okazaki Shogo、Masuko Takashi、Odintsov Igor、Somwar Romel、Ladanyi Marc、Goto Koichi、Heymach John V.
    • Journal Title

      Journal of Thoracic Oncology

      Volume: 19 Issue: 1 Pages: 106-118

    • DOI

      10.1016/j.jtho.2023.08.034

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The orphan G protein?coupled receptor 141 expressed in myeloid cells functions as an inflammation suppressor2024

    • Author(s)
      Sawabe Atsuya、Okazaki Shogo、Nakamura Akira、Goitsuka Ryo、Kaifu Tomonori
    • Journal Title

      Journal of Leukocyte Biology

      Volume: in press Issue: 5 Pages: 935-945

    • DOI

      10.1093/jleuko/qiae009

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] CD98 regulates the phosphorylation of HER2 and a bispecific anti‐HER2/CD98 antibody inhibits the growth signal of human breast cancer cells2023

    • Author(s)
      Yamasaki Akitaka、Maruyama‐Takahashi Kumiko、Nishida Kento、Okazaki Shogo、Okita Kouki、Akiyama Yasutoshi、Suzuki Hideaki、Endo Yuichi、Masuko Kazue、Masuko Takashi、Tomioka Yoshihisa
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: - Issue: 5 Pages: 374-382

    • DOI

      10.1111/gtc.13016

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dual‐targeting therapy against HER3/MET in human colorectal cancers2023

    • Author(s)
      Yamasaki Akitaka、Miyake Rikuto、Hara Yuta、Okuno Hideki、Imaida Takuya、Okita Kouki、Okazaki Shogo、Akiyama Yasutoshi、Hirotani Kenji、Endo Yuichi、Masuko Kazue、Masuko Takashi、Tomioka Yoshihisa
    • Journal Title

      Cancer Medicine

      Volume: - Issue: 8 Pages: 9684-9696

    • DOI

      10.1002/cam4.5673

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Regulation of oral squamous cell carcinoma differentiation via HTR7/G12 signaling2023

    • Author(s)
      岡崎章悟、中島由梨佳、後飯塚 僚 、佐谷 秀行、永野修、今井健一
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Establishment of an oral squamous cell carcinoma periodontopathogenic bacteria co-culture system using spheroid culture2023

    • Author(s)
      中島由梨佳、岡崎章悟、佐藤秀一、今井健一
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] セロトニン受容体 HTR7による口腔扁平上皮癌の分化制御2023

    • Author(s)
      岡崎 章悟、中島 由梨佳、今井 健一
    • Organizer
      第65回歯科基礎医学会学術大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] スフェロイド培養を用いた口腔扁平上皮癌-歯周病原性細菌共培養系の樹立2023

    • Author(s)
      中島 由梨佳、岡崎 章悟、田村 宗明、佐藤 秀一、今井 健一
    • Organizer
      第65回歯科基礎医学会学術大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] FOXA1 suppresses oral cancer progression through inhibiting p38 activation induced by lipid-derived aldehydes2022

    • Author(s)
      岡崎章悟、吉川桃子、相馬智也、莇生田整治、今井健一、後飯塚、佐谷秀行、永野修
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 口腔扁平上皮癌におけるFOXA1の発現低下は腫瘍成長とxCT依存性を促進する2022

    • Author(s)
      岡﨑章悟、中島由梨佳、吉川桃子、相馬智也、莇生田整治、今井健一、後飯塚僚、佐谷秀行、永野修
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] シスチントランスポーターxCTに対する阻害剤はFOXA1低発現口腔扁平上皮癌に対して抗腫瘍効果を示す2022

    • Author(s)
      岡﨑章悟、今井健一
    • Organizer
      第64回歯科基礎医学会学術大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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