| Project/Area Number |
22K07157
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
莇生田 整治 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (80296706)
吉川 桃子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師(非常勤) (50570967)
相馬 智也 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (10624637)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 扁平上皮癌 / 分化制御 / HTR7 / 分化誘導療法 / セロトニン / YAP / TBK1 / 薬剤スクリーニング |
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| Outline of Research at the Start |
分化異常は悪性腫瘍において広く認められる特徴の一つであり、そのメカニズムの解明は新規治療法の開発につながることが期待される。しかし、その詳細は多くの悪性腫瘍において不明である。申請者は、ある種のセロトニン受容体が頭頸部扁平上皮癌などの扁平上皮癌（SCC）において高発現し、また、予後不良と相関すること、さらには、分化を抑制することにより、悪性腫瘍の進展に寄与することを見出した。本研究では、SCCにおけるHTR7の機能に着目し、その発現・活性制御メカニズムと詳細な分化制御機構の解明を試みる。さらにはセロトニンシグナルによる分化制御機構を標的とし、SCCに対する分化誘導療法の開発を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
This study demonstrated that the expression of HTR7 is potentially regulated by the inflammatory signaling molecule TBK1, and that GNA12 downstream of HTR7 may regulate cellular differentiation via YAP activation. However, since knockdown of GNA12 alone did not suppress tumor growth, the involvement of additional signaling pathways was suggested. Although differentiation-inducing HTR7 antagonists have not been identified so far, combination treatment with Paclitaxel and a compound reported to inhibit HTR7 signaling showed antitumor effects and a reduction in undifferentiated tumor cells in a PDX model. These results suggest that HTR7 represents a promising therapeutic target in head and neck squamous cell carcinoma.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
扁平上皮癌は依然として治療成績が不良で、特に進行例や再発例に対する有効な治療法は限られており、新たな分子標的治療の開発が強く求められている。悪性腫瘍に共通して認められる分化制御異常は、腫瘍の未分化性や浸潤能、薬剤抵抗性の獲得に関与することが知られるが、その詳細な分子機構は未解明な点が多い。本研究では、炎症性シグナルTBK1によるHTR7発現制御、HTR7-GNA12-YAP経路による分化制御などの扁平上皮癌分化制御における新たな知見を得ることができた。また、HTR7を標的とした治療戦略の有効性をPDXモデルで示し、HTR7が分化異常と腫瘍進展の両面に関与する有望な治療標的であることを示した。
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