Elucidation of cancer mutagen by novel signature analysis
Project/Area Number |
22K07164
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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Research Institution | Chiba University |
Principal Investigator |
福世 真樹 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (40639085)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大崎 敬子 杏林大学, 医学部, 教授 (90255406)
石川 健 久留米大学, 分子生命科学研究所, 助教 (10554040)
小林 一三 基礎生物学研究所, ゲノム情報研究室, 特別協力研究員 (30126057)
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Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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Keywords | 癌 / 変異解析 / シグナチャー解析 / 胃癌 / ピロリ菌 / 塩基切り出し型制限酵素 / 変異シグナチャー / 発癌 |
Outline of Research at the Start |
癌は主要疾患であり,何らかの要因で生じたゲノム変異の蓄積によって発生する.癌ゲ ノム変異の解析によって明らかになる特徴的な変異パターン(=変異シグナチャー)は発 癌の原因となる変異原を反映することが知られている.一方,未だ癌変異原の全貌は不明 であり,これが発癌メカニズムの理解,癌の多様性の克服や予防を阻んでいる.本研究で は新規癌変異原候補の同定を目的として,新規変異シグナチャー解析手法を開発する.さらに 既にこの手法による予備解析を行なって,胃癌の原因細菌であるピロリ菌の持つ塩基切り出し 型制限酵素PabIが変異原候補として挙っており,このPabIが胃癌変異を導入することを実証する.
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Outline of Annual Research Achievements |
従来の変異シグナチャーの拡張 (A-3)これまでに開発した3~7塩基パターンの癌変異中の濃縮を求めるプログラムによってTCGA(The Cancer Genome Atlas)からアクセス可能な全33癌種について全癌変異解析を行ない,各癌種毎に濃縮されたモチーフを明らかにした.さらにこれらのモチーフについてREBASE(Restriction Enzyme Database)と対応させ,その微生物の持つ制限酵素が変異源となり得る微生物種をリストした.このリストをBIC(database for the transcriptional landscape of bacteria in cancer)の各癌種毎に存在する微生物腫と統合することによって18癌種について延べ94微生物種が変異源候補として挙げられた. 胃癌変異源候補PabI (A-7)これまでの研究から胃癌変異源候補としてあがっているピロリ菌の持つ制限酵素PabIについて,ピロリ菌のPabIの有無とホストであるヒトの胃癌発癌のリスクをHpGP株(Helicobacter pylori Genome Project)とNCBI登録株について解析したところ,ヨーロッパ株のピロリ菌感染者においてオッズ比2.5(p=0.00036)が得られた.さらに,解析対象をヨーロッパ株のあるsubpopulationに限定するとオッズ比5.0(p=0.017)が得られ,ピロリ菌のPabIと胃癌発癌の強い関連が示唆された. 現在,これらの結果について論文にまとめ,Nature Biotechnologyに投稿中である.
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度開発した新規癌変異シグナチャー解析手法を用いてTCGAの癌変異データを解析し,各癌種特異的な3~8塩基パターンを探索し制限酵素データベースREBASEに登録のある生物種-モチーフデータと対応させたところ,のべ103属の細菌に関連する265のシグナチャーが見つかった.さらにRNA-seq based メタゲノム解析データべースBICの各癌種毎に存在する微生物腫と統合することによって18癌種について延べ94微生物種を変異源候補として挙げた. また,ピロリ菌の持つPabI制限酵素による胃癌変異導入仮説をより強固なものにするために,ピロリ菌側のPabIの有無とホストであるヒトの胃癌発癌の相関解析が必要となった.そこで申請時は計画されていなかったがHpGPとNCBI登録ピロリ菌株について,PabIの有無と胃癌発癌のリスク解析をしたところ,ヨーロッパ株のピロリ菌感染者においてオッズ比2.5(p=0.00036)が得られた.さらに,解析対象をヨーロッパ株のあるsubpopulationに限定するとオッズ比5.0(p=0.017)が得られ,ピロリ菌のPabIと胃癌発癌の強い関連が示唆された. 一方,大腸菌を用いた変異導入実験は,予定通りPabI変異生成系を改良し,変異導入実験,解析を行うことが出来たが,思うように変異が得られなかった.これに関しては変異解析手法を改良する,ヒト培養細胞での長期変異導入実験を行う等の改善や別のアプローチが必要である.
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Strategy for Future Research Activity |
ピロリ菌PabI制限酵素による胃癌変異導入仮説をより確かなものにするにはPabIによって実際にPabI認識配列関連変異が導入されていることを示す必要があるが,これまでの大腸菌を用いた変異導入実験では思うように結果が得られていない.そこで,ピロリ菌を多数株,経時的にヒトからサンプリングしたケースをデータベースから抽出し,そのゲノム比較によってピロリ菌におけるPabI認識配列関連変異導入を評価する. さらに,変異導入実験についてはDuplex sequencing技術の導入によって変異検出感度を向上させる.同時に,ヒト胃上皮細胞でのPabI発現系の構築を行い,こちらのラインでも変異検出を試みる.
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Report
(2 results)
Research Products
(59 results)
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[Journal Article] Retrotransposons in Werner syndrome-derived macrophages trigger type I interferon-dependent inflammation in an atherosclerosis model2024
Author(s)
Paul SK, Oshima M, Patil A, Sone M, Kato H, Maezawa Y, Kaneko H, Fukuyo M, Rahmutulla B, Ouchi Y, Tsujimura K, Nakanishi M, Kaneda A, Iwama A, Yokote K, Eto K, Takayama N
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Journal Title
Nature Communications
Volume: in press
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Peritumoral SPARC expression induced by exosomes from nasopharyngeal carcinoma infected Epstein‐Barr virus: A poor prognostic marker2023
Author(s)
Dochi Hirotomo, Kondo Satoru, Komura Shigetaka, Moriyama‐Kita Makiko, Komori Takeshi, Nanbo Asuka, Sakaguchi Miako, Fukuyo Masaki, Hamabe‐Horiike Toshihide, Tanaka Mariko, Mizokami Harue, Kano Makoto, Kitagawa Yuki, Kobayashi Eiji, Hirai Nobuyuki, Ueno Takayoshi, Nakanishi Yosuke, et. al.
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Journal Title
International Journal of Cancer
Volume: 154
Issue: 5
Pages: 895-911
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Repression of DERL3 via DNA methylation by Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 in nasopharyngeal carcinoma2022
Author(s)
Kondo S, Okabe A, Nakagawa T, Matsusaka K, Fukuyo M, Rahmutulla B, Dochi H, Mizokami H, Kitagawa Y, Kurokawa T, Mima M, Endo K, Sugimoto H, Wakisaka N, Misawa K, Yoshizaki T, Kaneda A.
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Journal Title
Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease
Volume: 1869(2)
Issue: 2
Pages: 166598-166598
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Proteogenomic landscape and clinical characterization of GH-producing pituitary adenomas/somatotroph pituitary neuroendocrine tumors2022
Author(s)
Yamato A,Nagano H,Gao Y,Matsuda T,Hashimoto N,Nakayama A,Yamagata K,Yokoyama M,Gong Y,Shi X,Zhahara N,Kono T,Taki Y,Furuki N,Nishimura M,Horiguchi K,Iwadate Y,Fukuyo M,Rahmutulla B,Kaneda A,Hasegawa Y,Kawashima Y,Ohara O,Ishikawa T,Kawakami E,Nakamura Y,Inoshita N,Yamada S,Fukuhara N,Nishioka H,Tanaka T
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Journal Title
Communications Biology
Volume: 5
Issue: 1
Pages: 1304-1304
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Characteristic DNA methylation profiles of chorionic villi in recurrent miscarriage2022
Author(s)
Matsumoto Y, Shinjo K, Mase S, Fukuyo M, Aoki K, Ozawa F, Yoshihara H, Goto S, Kitaori T, Ozaki Y, Takahashi S, Kaneda A, Sugiura-Ogasawara M, Kondo Y.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 12
Issue: 1
Pages: 11673-11673
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Epigenetic activation of regions surrounding HPV integrated sites contributes to tumorigenesis of HNSCC2022
Author(s)
Masato Mima, Atsushi Okabe, Takuya Nakagawa, Tomoya Kurokawa, Satoru Kondo, Harue Mizokami, Masaki Fukuyo, Bhityar R. Nawai, Takayuki Hoshii, Kiyoshi Misawa, Atsushi Kaneda
Organizer
第81回日本癌学会学術総会
Related Report
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