| Project/Area Number |
22K07166
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
服部 憲史 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (70744051)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
林 真路 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (70755503)
猪川 祥邦 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (80772863)
田中 晴祥 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (80793504)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 膵癌 / mutation / DNA付加体 / BPDE |
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| Outline of Research at the Start |
家族歴のない膵癌の発癌機序に関しては未知な部分が多いが、膵癌発癌の危険因子とされている糖尿病・肥満・慢性膵炎・喫煙・大量飲酒などの「後天的な要因」によって起きる「遺伝子異常」を契機とする無秩序な細胞増殖に端を発すると考えられる。
「後天的な要因」に導かれた特定の癌原物質は、細胞内・核内に取り込まれてDNAに結合しDNA付加体を形成することが知られており、これが疾患特異的なゲノム変異を誘発して「遺伝子異常」を形成することが考えられる。本研究では、膵癌発生においてこの作用機序の存在の可能性を追求するため、質量分析機器を用いたDNAアダクトーム(DNA付加体)解析を行って、特異的な癌現物質とDNA付加体の同定を試みる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
DNA付加体のうち、石油やたばこの煙、排気ガスに含まれるbenzo(a)pyrene diol epoxide (BPDE)に引き続き注目し、実際の遺伝子複製異常の発生を網羅的SNP解析で検証した。BPDEへの曝露がC＞A（G＞T）の遺伝子変異に関わる頻度が高いとされている。
膵切除コホートにおいて組織中のBPDE濃度が高値であった4例と低値であった4例を選択した。この際、年齢・術式、切除可能性分類など、可及的に背景をそろえた。各膵癌組織検体からDNAを抽出し、網羅的SNP解析に提出した。その結果、高値群ではNOTCH3のc.6668 C>Tのmissense変異が4例中3例にあり、TP53のc.215 C>Gのmissense変異が4例中2例に、さらにGene Xのc.2836 G>Tのmissense変異が4例中2例に認められた。BPDE低値群ではそれぞれ1例、1例、0例にしか認められなかったため、BPDE高値で起こりやすい変異遺伝子の候補であると考えられた。
BPDE高値はp53タンパクの過剰発現に関与することが報告されている。本研究の術前化学療法施行膵癌症例コホートにおいてBPDE高値は、術後病理学的リンパ節転移陽性率が有意に高く、術後全生存率が不良の傾向を認めた。これもBPDE曝露がきたす遺伝子変異が術前治療抵抗性に関与して起こる事象である可能性が想定された。
これらのmissense mutationをきたしやすい遺伝子群について、膵癌細胞株を用いて抗癌剤感受性に関与するかどうかの検討を現在施行している。また、今回BPDE高値症例の分布は年齢、性別、肥満の有無、喫煙、飲酒、人口密度の高低など患者背景因子に差を認めなかったが、他のadductomeについても検証を進めることを考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
BPDEが腫瘍悪性度や術後予後に影響するadductomeであることが想定されたため、この分子についての膵癌悪性度に関わる詳細を検討した。BPDE測定検体コホートについてはサイズアップし検討を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初は、DNA付加体の高曝露地域と低曝露地域での比較を行うことを想定していたが、代表的なDNA付加体であるBPDEにおいても、患者背景と有意に結び付けられる因子が確認できていない。コホートサイズを増やしてさらに検討を進めるが、むしろBPDEがどのように細胞内の遺伝子異常にかかわるのかについて、詳しいメカニズムや再現性を確認することに注力したいと考えるに至った。有力な相関するSNPをvalidation cohortでも確認すること、そのSNPと癌の悪性度や抗癌剤耐性との相関を検討することを進める。また他の有力付加体について、同様の検討も行い、少なからず存在する有力なリスク因子を持たない症例の膵癌発癌について知見を得ることを目的として実験を進める。
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