| Project/Area Number |
22K07177
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
サンペトラ オルテア 慶應義塾大学, Bio2Q, 特任教授 (50571113)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 脳腫瘍 / 幹細胞 / 可塑性 / 免疫応答 / 癌幹細胞 / 悪性脳腫瘍 / 表現型可塑性 |
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| Outline of Research at the Start |
細胞の表現型の可塑性は細胞がゲノムの変化なく表現型のみを変化させる能力として理解されている。可塑性は個体発生において重要な役割を果たすことが知られているが、近年、癌細胞、特に癌幹細胞が環境の変化に適応する過程においても注目されている。しかし、腫瘍組織における表現型可塑性の実態が充分に解明されておらず、有効な阻害方法も確立されていない。
本研究では脳腫瘍幹細胞の表現型可塑性を誘導する微小環境因子を広く探索し、明らかにする。さらに、その制御因子を同定し、フェノタイプ・スイッチを予防あるいは阻害することで脳腫瘍幹細胞の治療抵抗性の克服を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞の表現型の可塑性は細胞がゲノムの変化なく表現型のみを変化させる能力として理解されている。可塑性は個体発生において重要な役割を果たすことが知られているが、近年、癌細胞、特に癌幹細胞が環境の変化に適応する過程においても注目されている。しかし、腫瘍組織における表現型可塑性の実態が充分に解明されておらず、有効な阻害方法も確立されていない。申請者はこれまでの研究で、脳腫瘍幹細胞が代謝可塑性を発揮することで酸素や糖の不足に可逆的な適応反応を示し、そして、その際の表現型の変化が薬剤抵抗性を引き起こすことを見出した。
本研究では脳腫瘍幹細胞の表現型可塑性を誘導する微小環境因子を広く探索し、明らかにすることを目標としている。さらに、その制御因子を同定し、フェノタイプ・スイッチを予防あるいは阻害することで脳腫瘍幹細胞の治療抵抗性の克服を目指している。表現型可塑性の誘導を検証するため、2023年度は2022年度で確立したアッセイ系を用いて、主に２つの解析を実施した：
１．培養脳切片を用いたex vivo評価：正常脳並びに腫瘍を移植した脳より作製した培養脳切片を用いて、前年度確立したCX3CR1等に対する抗体を用いたイメージングにより腫瘍細胞と脳内常在型免疫細胞の相互作用を評価した。その結果、腫瘍幹細胞と免疫細胞のインターアクションは腫瘍の中心部より周辺部位において優位に多く、浸潤最前線が可塑性が誘導される可能性が高いことが示唆された。
２．前年度樹立した、免疫応答が異なる腫瘍より3種類の脳腫瘍幹細胞の遺伝子発現プロフィル解析を実施した。その結果、可塑性の制御因子候補として細胞間接着因子が複数浮かび上がり、フェノタイプ・スイッチには脳腫瘍幹細胞と微少環境との間の接着が寄与する可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
表現型の異なる細胞の遺伝子プロファイル解析のより、可塑性の制御に関わる候補因子、パスウェイを複数同定したため。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度浮かび上がってきた脳腫瘍幹細胞の可塑性の制御因子候補について、機能解析実験を行い、絞り込みを続ける。また、候補因子に着目したフェノタイプ・スイッチの誘導条件を同定する。さらに、ゲノム編集等を用いて、同定した因子の発現・機能抑制を誘導し可塑性の阻害効果、腫瘍形成能への影響を検証する。
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