エンハンサー領域に着目した肺がんpan-negative症例の統合オミックス解析
| Project/Area Number |
22K07180
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
浅田 健 国立研究開発法人理化学研究所, 革新知能統合研究センター, 上級研究員 (70773414)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
浜本 隆二 国立研究開発法人理化学研究所, 革新知能統合研究センター, チームリーダー (80321800)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 肺がん / 創薬ターゲット / マルチオミックス解析 / ゲノム・エピゲノム |
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| Outline of Research at the Start |
がんの原因となるドライバー変異がまだ見つかっていない症例が一定数存在することが知られている。これら症例をpan-negative症例と定義して、本研究では特に肺がんのpan-negative症例に特化した研究を行う。解析には日本人のデータセットを利用することで、人種差が報告されている肺がんにて、日本人のための研究を行うことが可能となる。本研究を通じて新規肺がんドライバー変異を同定することで、創薬ターゲットや 肺がんバイオマーカーの発見につなげる。得られた新規知見は治療方法が限定されているpan-negative症例への治療法や、今後の癌治療の発展に貢献できると考えられる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究においてゲノム解析（WES, WGS）、エピゲノム解析(ChIP-seq, DNA methylation)、トランスクリプトーム解析を含めた統合的なマルチオミックス解析を行っている。本研究ではがんのドライバー変異が見つかっていない肺がん症例（pan-negative肺がん症例と定義する）に注目して、研究を推進している。
pan-negative肺がん症例に対して、まず最初にRegulatory elements、特にpromoter領域とenhancer領域に注目して変異解析（hotspot解析）、構造多型解析、mutational signature解析を行った。Promoter領域ではカルシウムシグナルに関わる遺伝子にhotspot変異が同定された。一方でenhancer領域に注目した解析ではアジア人の膀胱がんで見出されているADGRG6遺伝子のエンハンサー領域にて、既報と同じ変異が肺がんpan-negative症例でも見出された。膀胱がんだけでなく肺がんでもADGRG6が癌化に関与する可能性が示唆された。
統合的マルチオミックス解析からNotch signalに関わるco-transcriptional factor近傍のエンハンサー活性の低下と遺伝子発現の低下を見出した。またエンハンサー活性の低下とゲノム変異の関連性が示唆された。我々が同定した上記co-transcriptional factorによって遺伝子発現が制御される遺伝子を相関解析から抽出し、肺がん正常検体との間で遺伝子発現を比較検討したところ、pan-negative症例との間で解析した15遺伝子全てで有意な発現上昇が明らかとなった。またそのうちの4つの遺伝子と予後との関連性明らかにした。
現在はこれら4遺伝子が創薬ターゲットになる可能性があると考えており、引き続き詳細な解析を続けている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究実績の概要に記載したとおり、本研究におけるゲノム・エピゲノム・トランスクリプトームを含めた統合的マルチオミックス解析から、肺がんpan-negative症例において創薬ターゲットとなりうる複数の遺伝子を同定しており、順調に進展していると考えている。
来年度以降はこれら遺伝子の役割に関してさらに詳細に検討し、がんの本態解明につなげる研究を予定している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はpan-negative症例に付随する臨床情報を利用した解析を行い、臨床的意義を明らかにする予定である。またPOC (proof of concept)確立のため、必要に応じてwet実験も行う予定である。
研究の進展とともに、得られた研究成果の社会的還元を念頭に、学会発表や国際誌に投稿することも今後の予定とする。
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Report
(1 results)
Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Introducing AI to the molecular tumor board: one direction toward the establishment of precision medicine using large-scale cancer clinical and biological information2022
Author(s)
Hamamoto R, Koyama T, Kouno N, Yasuda T, Yui S, Sudo K, Hirata M, Sunami K, Kubo T, Takasawa K, Takahashi S, Machino H, Kobayashi K, Asada K, Komatsu M, Kaneko S, Yatabe Y, Yamamoto N
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Journal Title
Experimental Biology and Oncology
Volume: 11
Issue: 1
Pages: 8-8
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Appkication of non-negative matrix fractorization in oncology: one approach for establishing precision medicine2022
Author(s)
Hamamoto R, Takasawa K, Machino H, Kobayashi K, Takahashi S, Bolatkan A, Shinkai N, Sakai A, Aoyama R, Yamada M, Asada K, Komatsu M, Okamoto K, Kameoka H, Kaneko S
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Journal Title
Briefings in Bioinformatics
Volume: 23
Issue: 4
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Multi-omics analysis using machine learning and implication for cancer studies2022
Author(s)
Ken Asada, Syuzo Kaneko, Ken Takasawa, Kouya Shiraishi, Hidehito Horinouchi, Yukihide Yoshida, Masami Mukai, Norio Shinkai, Yasushi Yatabe, Takashi Kohno, Ryuji Hamamoto
Organizer
第81回日本癌学会、口頭発表（英語） (2022.9.29 Yokohama)
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