エンハンサー領域に着目した肺がんpan-negative症例の統合オミックス解析

• Project/Area Number: 22K07180
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 浅田 健 国立研究開発法人理化学研究所, 革新知能統合研究センター, 上級研究員 (70773414)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 浜本 隆二 国立研究開発法人理化学研究所, 革新知能統合研究センター, チームリーダー (80321800)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 肺がん / マルチオミックス解析 / 予後予測因子 / 創薬ターゲット / ゲノム・エピゲノム

Outline of Research at the Start

がんの原因となるドライバー変異がまだ見つかっていない症例が一定数存在することが知られている。これら症例をpan-negative症例と定義して、本研究では特に肺がんのpan-negative症例に特化した研究を行う。解析には日本人のデータセットを利用することで、人種差が報告されている肺がんにて、日本人のための研究を行うことが可能となる。本研究を通じて新規肺がんドライバー変異を同定することで、創薬ターゲットや 肺がんバイオマーカーの発見につなげる。得られた新規知見は治療方法が限定されているpan-negative症例への治療法や、今後の癌治療の発展に貢献できると考えられる。

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではゲノム（WESおよびWGS）、エピゲノム（ヒストン修飾およびDNAメチル化）、トランスクリプトーム（遺伝子発現）に臨床情報を統合したマルチオミックス解析を行っている。昨年度に引き続き、日本人肺がん症例でも特にドライバー変異が見つかっていない症例を中心に解析を行った。本年度では、昨年度の研究成果から同定したNotch signalやWnt/b-cateninシグナルに関わる転写コアクティベーターの解析を中心に研究を進めた。なお昨年度ではトランスクリプトーム解析においては遺伝子レベルでの発現検討をおこなったが、今年度はより詳細な解析を指向してアイソフォームレベルでの発現解析を行なった。
転写コアクティベーターの発現と相関・逆相関のある上位15遺伝子をそれぞれ抽出し、予後との関連性を検討したところ、いくつかの遺伝子で発現量に応じて予後予測できることが明らかとなった。
引き続きより精緻な患者層別化を目指し、機械学習（クラスタリング）を含めた解析方法の検討を行い、second-levelのクラスタリングを用いることで、予後に基づく精緻な患者層別化ができることを見出した。
現在は上記結果をもとにさらなる解析を行いつつ、得られた研究成果を論文として投稿中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究実績の概要に記載した通り、日本人肺がん患者のゲノム・エピゲノム・トランスクリプトーム情報に臨床情報を含めた統合的マルチオミックスから、独自のクラスタリング手法を組み合わせた患者層別化手法を構築した。また予後に関連する遺伝子を複数同定しており、今後は引き続き予後関連遺伝子を中心とした詳細解析を行うことで、がんの本態解明につながる研究成果が得られると考えている。

Strategy for Future Research Activity

今後は創薬標的の検討、詳細なシグナルパスウェイ（分子メカニズム）解明を行うとともに、wet実験を用いたバリデーションスタディや動物実験も念頭に日本人肺がんにおけるドライバー変異ネガティブ症例の肺がん発症メカニズムの解明を行う。
また得られた研究成果を学会や論文として報告することも積極的に行う予定である。

Research Products

• [Journal Article] Advances in cancer DNA methylation analysis with methPLIER: use of non-negative matrix factorization and knowledge-based constraints to enhance biological interpretability (2023)
  • Author(s): Takasawa K, Asada K, Kaneko S, Shiraishi K, Machino H, Takahashi S, Shinkai N, Kouno N, Kobayashi K, Komatsu M, Mizuno T, Okubo Y, Mukai M, Yoshida T, Yoshida Y, Horinouchi H, Watanabe S, Ohe Y, Yatabe Y, Kohno T, Hamamoto R
  • Journal Title: Experimental and Molecular Medicine Volume: 56 Issue: 3 Pages: 646-655
  • DOI: 10.1038/s12276-024-01173-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Analysis of super-enhancer using machine learning and its application to medical biology (2023)
  • Author(s): Hamamoto Ryuji、Takasawa Ken、Shinkai Norio、Machino Hidenori、Kouno Nobuji、Asada Ken、Komatsu Masaaki、Kaneko Syuzo
  • Journal Title: Briefings in Bioinformatics Volume: - Issue: 3
  • DOI: 10.1093/bib/bbad107
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Introducing AI to the molecular tumor board: one direction toward the establishment of precision medicine using large-scale cancer clinical and biological information (2022)
  • Author(s): Hamamoto R, Koyama T, Kouno N, Yasuda T, Yui S, Sudo K, Hirata M, Sunami K, Kubo T, Takasawa K, Takahashi S, Machino H, Kobayashi K, Asada K, Komatsu M, Kaneko S, Yatabe Y, Yamamoto N
  • Journal Title: Experimental Biology and Oncology Volume: 11 Issue: 1 Pages: 8-8
  • DOI: 10.1186/s40164-022-00333-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Appkication of non-negative matrix fractorization in oncology: one approach for establishing precision medicine (2022)
  • Author(s): Hamamoto R, Takasawa K, Machino H, Kobayashi K, Takahashi S, Bolatkan A, Shinkai N, Sakai A, Aoyama R, Yamada M, Asada K, Komatsu M, Okamoto K, Kameoka H, Kaneko S
  • Journal Title: Briefings in Bioinformatics Volume: 23 Issue: 4
  • DOI: 10.1093/bib/bbac246
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Integrated multi-omics analysis using WGS, ChIP-seq, and RNA-seq data for pan-negative lung adenocarcinoma (2023)
  • Author(s): Ken Asada, Syuzo Kaneko, Ken Takasawa, Kouya Shiraishi, Hidehito Horinouchi, Yukihide Yoshida, Masami Mukai, Norio Shinkai, Yasushi Yatabe, Takashi Kohno, Ryuji Hamamoto
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会、インターナショナルセッション 口頭発表（英語） (2023.9.21 Yokohama)
• [Presentation] AIを活用した日本人肺がんの統合的マルチオミックス解析 (2023)
  • Author(s): 浅田健、浜本隆二
  • Organizer: 第27回日本がん分子標的治療学会学術集会、口頭発表 (2023.6.23 佐賀)
  • Invited
• [Presentation] アンメットニーズ克服に向けた肺がんpan-negative症例におけるマルチオミックス解析 (2023)
  • Author(s): 浅田健、ボラトカンアミナ、浜本隆二
  • Organizer: 第5回日本メディカルAI学会学術集会、口頭発表 (2023.6.18 東京)
• [Presentation] Multi-omics analysis revealed novel fusion genes and NUMTs in lung cancer (2023)
  • Author(s): ボラトカンアミナ、浅田健、金子修三、小松正明、浜本隆二
  • Organizer: 第5回日本メディカルAI学会学術集会、ポスター発表 (2023.6.17 東京)
• [Presentation] 解析対象サンプル群のマルチオミックス情報及び転写因子公共情報に基づいたがん関連スーパーエンハンサー評価プラットフォームの構築 (2023)
  • Author(s): 新海典夫、金子修三、浅田健、高澤建、小松正明、浜本隆二
  • Organizer: 第5回日本メディカルAI学会学術集会、口頭発表 (2023.6.18 東京)
• [Presentation] Identificationand implication of nuclear-mitochondria segments (NUMTs) in lung adenocarcinoma development (2023)
  • Author(s): Amina Bolatkan, Ken Asada, Syuzo Kaneko, Masaaki Komatsu, Ryuji Hamamoto
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会、ポスター発表（英語） (2023.9.21 Yokohama)
• [Presentation] マルチオミックス情報及び公共転写因子情報による機械学習を活用したがん関連スーパーエンハンサー評価実施プラットフォーム (2023)
  • Author(s): 新海典夫、金子修三、浅田健、高澤建、小松正明、町野英徳、浜本隆二
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会、口頭発表（日本語） (2023.9.21 Yokohama)
• [Presentation] Multi-omics analysis using machine learning and implication for cancer studies (2022)
  • Author(s): Ken Asada, Syuzo Kaneko, Ken Takasawa, Kouya Shiraishi, Hidehito Horinouchi, Yukihide Yoshida, Masami Mukai, Norio Shinkai, Yasushi Yatabe, Takashi Kohno, Ryuji Hamamoto
  • Organizer: 第81回日本癌学会、口頭発表（英語） (2022.9.29 Yokohama)
• [Presentation] Cancer-related super-enhancer evaluation system using TFs and gene expression data from public ChIP-seq and RNA-seq data (2022)
  • Author(s): Norio Shinkai, Syuzo Kaneko, Ken Asada, Ken Takasawa, Masaaki Komatus, Ryuji Hamamoto
  • Organizer: 第81回日本癌学会、ポスター発表（日本語） (2022.9.29 Yokohama)
• [Presentation] 肺がんPan-negative症例のゲノム・エピゲノム・トランスクリプトーム情報を含めたマルチオミックス解析 (2022)
  • Author(s): 浅田健、新海典夫、金子修三、高澤建、浜本隆二
  • Organizer: 第4回日本メディカルAI学会学術集会、口頭発表 (2022.6.10 仙台)
• [Presentation] 公共ChIP-seqデータセットによるoncogenic TF解析情報を用いたスーパーエンハンサー評価システムの構築 (2022)
  • Author(s): 新海典夫、金子修三、浅田健、高澤建、小松正明、浜本隆二
  • Organizer: 第4回日本メディカルAI学会学術集会、口頭発表 (2022.6.10 仙台)