白血病における腫瘍抑制マイクロRNA let-7の新規制御機構の解明と治療応用
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22K07226
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
栗本 遼太 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (10753957)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | RNA結合タンパク質 / mRNA / microRNA / RNA / 白血病 |
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| Outline of Research at the Start |
腫瘍を抑制する中心的なmicroRNAとしてlet-7が知られており、白血病における腫瘍マーカーや治療標的として注目されている。しかし、その制御機構は未だ不明な点が多く、詳細な制御機構の解明が必要である。申請者は、let-7の発現変化をもたらす遺伝子をスクリーニングし、新しい制御因子ZNFL7を同定した。このZNFL7が、RNA階層においてlet-7の成熟化を選択的に上昇させ、腫瘍の増殖能を抑制することを明らかとした。
本研究では、白血病におけるこのZNFL7のlet-7成熟化促進の機序、白血病の病態へ寄与する影響を明らかにする。さらに、ZNFL7を誘導あるいは抑制する因子の遺伝子・化合物スクリーニングを行い、創薬へ向けた基盤を構築する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は、悪性腫瘍（白血病等）において重要なRNA結合タンパク質ZNFL7を見出し、そのmicroRNAにおける機能を探索してきた。本年度は、以下の研究を行なった。また、ZNFL7の他に同様にスクリーニングで見出されたtRBPUも候補遺伝子として探索を開始した。
1). CLIP解析：ZNFL7及び他の候補遺伝子tRBPUについて詳細なCLIP解析を行い、新たに特異的なfunctional RNAに結合していることが明らかとなった。中でもtRBPUは、本来tRNA及びrRNAへの機能のみが知られているが、新たに転移に関わる特異的なmRNAへ結合している可能性が示唆された。
当初はmicroRNAへの機能に限定して解析を検討していたが、この結果を踏まえて、mRNAを含めた解析を開始した。
2). Xenograft model：ZNFL7の腫瘍増殖能について、Xenograft modelでの白血病モデル、tRBPUについては肺がん転移モデルの検討を行い、いずれもノックダウンによって顕著な腫瘍増殖及び転移能の亢進が認められた。
3). ZNFL7を制御する機能遺伝子及び化合物の同定：ZNFL7の発現を制御する遺伝子および化合物の探索に加えて、新たにtRBPUの探索を行うこととした。本年度はZNFL7と同様にスクリーニングの可能となるHiBITノックイン細胞を樹立し、約1000種の化合物の中から特定の化合物がtRBPUを上昇させることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定に加えて、新たな候補遺伝子についても解析を遂行しており、順調に進展している。
具体的には、1). CLIP解析、2). Xenograft model、3). ZNFL7を制御する機能遺伝子及び化合物の同定について、詳細な解析を行なった。その結果を踏まえて、次年度に計画しているスクリーニングやRNAへの機能解析を予定している。
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| Strategy for Future Research Activity |
functional RNAへの機能の詳細を探索するため、mRNAの安定化、スプライシング、翻訳能へ及ぼす影響を網羅的に探索する。当初予定されていた化合物スクリーニングのエカを踏まえて、in vivo及びclinical databaseを駆使した解析を予定している。
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Report
(1 results)
Research Products
(2 results)
