白血病における腫瘍抑制マイクロRNA let-7の新規制御機構の解明と治療応用
| Project/Area Number |
22K07226
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
|
|---|
| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
|---|
Principal Investigator |
栗本 遼太 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (10753957)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
|
|---|
| Keywords | microRNA / RNA結合タンパク質 / RNA / がん / mRNA / 白血病 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
腫瘍を抑制する中心的なmicroRNAとしてlet-7が知られており、白血病における腫瘍マーカーや治療標的として注目されている。しかし、その制御機構は未だ不明な点が多く、詳細な制御機構の解明が必要である。申請者は、let-7の発現変化をもたらす遺伝子をスクリーニングし、新しい制御因子ZNFL7を同定した。このZNFL7が、RNA階層においてlet-7の成熟化を選択的に上昇させ、腫瘍の増殖能を抑制することを明らかとした。
本研究では、白血病におけるこのZNFL7のlet-7成熟化促進の機序、白血病の病態へ寄与する影響を明らかにする。さらに、ZNFL7を誘導あるいは抑制する因子の遺伝子・化合物スクリーニングを行い、創薬へ向けた基盤を構築する。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
ZNFL7の持つmicroRNA制御機構の解明と、このZNFL7を介した創薬基盤の確立を目指した研究を行った。
1). ZNFL7の機能解析：ヒト白血病細胞株においてeCLIP解析を行った。その結果、複数のmicroRNAとの結合が認められ、複数のlet-7ファミリーとの結合が認められた。
2). ZNFL7の腫瘍増殖、幹細胞性への影響の検証：ZNFL7の白血病への影響を評価し、ZNFL7が白血病発症に対して抑制的である可能性が示唆された。
3). RNA結合タンパク質 CLIP網羅解析：TruB1やZNFL7で用いた方法論を応用して、様々なRNA結合タンパク質を標的に網羅的なCLIP解析を行った。ZNF結合タンパク質100遺伝子、RNA修飾酵素108遺伝子について、ゲノム編集を行い、成功した遺伝子に対してその結合パートナーを決定するCLIPスクリーニング解析を実施した。その結果、腫瘍の浸潤に関わる上皮間葉転換（EMT）に関わるmRNAと結合していた。このtRBPUは、従来はtRNAのRNA修飾を担い、その立体構造の形成を担うことが知られているが、mRNAへのする遺伝子を同定した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
計画の進捗に加えて、新規の候補遺伝子の同定に成功している。
|
| Strategy for Future Research Activity |
当初の研究計画の最終項目である他遺伝子の探索研究を遂行し、新たな研究への展開を行う。化合物スクリーニングによって制御化合物の同定を行う。
|
Report
(2 results)
Research Products
(6 results)
