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白血病における腫瘍抑制マイクロRNA let-7の新規制御機構の解明と治療応用

Research Project

Project/Area Number 22K07226
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

栗本 遼太  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (10753957)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
KeywordsmicroRNA / RNA結合タンパク質 / RNA / がん / mRNA / 白血病
Outline of Research at the Start

腫瘍を抑制する中心的なmicroRNAとしてlet-7が知られており、白血病における腫瘍マーカーや治療標的として注目されている。しかし、その制御機構は未だ不明な点が多く、詳細な制御機構の解明が必要である。申請者は、let-7の発現変化をもたらす遺伝子をスクリーニングし、新しい制御因子ZNFL7を同定した。このZNFL7が、RNA階層においてlet-7の成熟化を選択的に上昇させ、腫瘍の増殖能を抑制することを明らかとした。
本研究では、白血病におけるこのZNFL7のlet-7成熟化促進の機序、白血病の病態へ寄与する影響を明らかにする。さらに、ZNFL7を誘導あるいは抑制する因子の遺伝子・化合物スクリーニングを行い、創薬へ向けた基盤を構築する。

Outline of Annual Research Achievements

ZNFL7の持つmicroRNA制御機構の解明と、このZNFL7を介した創薬基盤の確立を目指した研究を行った。
1). ZNFL7の機能解析:ヒト白血病細胞株においてeCLIP解析を行った。その結果、複数のmicroRNAとの結合が認められ、複数のlet-7ファミリーとの結合が認められた。
2). ZNFL7の腫瘍増殖、幹細胞性への影響の検証:ZNFL7の白血病への影響を評価し、ZNFL7が白血病発症に対して抑制的である可能性が示唆された。
3). RNA結合タンパク質 CLIP網羅解析:TruB1やZNFL7で用いた方法論を応用して、様々なRNA結合タンパク質を標的に網羅的なCLIP解析を行った。ZNF結合タンパク質100遺伝子、RNA修飾酵素108遺伝子について、ゲノム編集を行い、成功した遺伝子に対してその結合パートナーを決定するCLIPスクリーニング解析を実施した。その結果、腫瘍の浸潤に関わる上皮間葉転換(EMT)に関わるmRNAと結合していた。このtRBPUは、従来はtRNAのRNA修飾を担い、その立体構造の形成を担うことが知られているが、mRNAへのする遺伝子を同定した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

計画の進捗に加えて、新規の候補遺伝子の同定に成功している。

Strategy for Future Research Activity

当初の研究計画の最終項目である他遺伝子の探索研究を遂行し、新たな研究への展開を行う。化合物スクリーニングによって制御化合物の同定を行う。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] The essential role of Mkx in periodontal ligament on the metabolism of alveolar bone and cementum2024

    • Author(s)
      Yagasaki Lisa、Chiba Tomoki、Kurimoto Ryota、Nakajima Mitsuyo、Iwata Takanori、Asahara Hiroshi
    • Journal Title

      Regenerative Therapy

      Volume: 25 Pages: 186-193

    • DOI

      10.1016/j.reth.2023.12.007

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] RNA-binding protein LIN28A upregulates transcription factor HIF1α by posttranscriptional regulation via direct binding to UGAU motifs2023

    • Author(s)
      Yamamoto Hiroto、Uchida Yutaro、Kurimoto Ryota、Chiba Tomoki、Matsushima Takahide、Ito Yoshiaki、Inotsume Maiko、Miyata Kohei、Watanabe Kenta、Inada Masaki、Goshima Naoki、Uchida Tokujiro、Asahara Hiroshi
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 299 Issue: 1 Pages: 102791-102791

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2022.102791

    • Related Report
      2023 Research-status Report 2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] One‐step generation of mice with gene editing by <i>Tol2</i> transposon‐dependent <scp>gRNA</scp> delivery2023

    • Author(s)
      Inotsume Maiko、Chiba Tomoki、Matsushima Takahide、Kurimoto Ryota、Nakajima Mitsuyo、Kato Tomomi、Shishido Kana、Liu Lin、Kawakami Koichi、Asahara Hiroshi
    • Journal Title

      FEBS Letters

      Volume: 597 Issue: 7 Pages: 975-984

    • DOI

      10.1002/1873-3468.14605

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Regulation of lung cancer metastasis by the RNA-modifying enzyme2023

    • Author(s)
      Ryota Kurimoto、Waka Miyamoto、Maiko Inotsume、Reiji Hirai、Tomoki Chiba、Takahide Matsushima、Yutaro Uchida、Yuta Fujii、Yuki Naito、Yuichi Shichino、Mari Mito、Shintaro Iwasaki、Hiroshi Asahara
    • Organizer
      第24回日本RNA学会年会 2023.07.05
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] RNA修飾酵素による肺がんの転移制御機構2023

    • Author(s)
      栗本遼太 , 猪爪舞子 , 宮本和佳 , 錦織杏樹 , 千葉朋希 , 松島隆英 , 内田雄太郎 , 淺原弘嗣
    • Organizer
      日本癌学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Regulation of lung cancer metastasis by the RNA-modifying enzyme2022

    • Author(s)
      Ryota Kurimoto, Waka Miyamoto, Maiko Inotsume, Tomoki Chiba, TakahideMatsushima, YutaroUchida, Yuta Fujii, Hiroshi Asahara.
    • Organizer
      第23回日本RNA学会年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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