| Project/Area Number |
22K07228
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
MIWA Hiroshi 三重大学, 医学系研究科, 産学官連携講座准教授 (00209967)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | CAR-T細胞 / 解糖阻害 / エネルギー代謝 / 代謝改変 / 解糖阻害薬 |
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| Outline of Research at the Start |
CAR-T細胞の代謝を改変することにより、CAR-T細胞療法の有効性を向上させることを目指す。我々はこれまでに、低濃度の解糖阻害薬（2-deoxyglucose : 2-DG）を添加するとCAR-T細胞を抗原刺激時にγ-IFN産生が亢進することを見出した。その機序として想定される、糖新生→グリコーゲン生成、分解→ペントースリン酸回路活性化→NADPHの産生亢進（redox改善）によるＴ細胞疲弊の解除→エフェクター機能亢進、について検証する。さらに担癌マウスをCAR-T細胞で治療する際、2-DGを投与することで治療効果の改善が認められるかを検証し、代謝改変CAR-T細胞療法の臨床応用への可能性を追求する。
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| Outline of Final Research Achievements |
We showed that the efficacy of CAR-T cell therapy can be improved by adding low dose glycolysis inhibitor, 2-deoxyglucose (2-DG). Low dose 2-DG enhanced the mitochondrial function of CAR-T cells, leading to augmented production of cytotoxic molecules and effector cytokines. In addition, we showed that low dose 2-DG activated pentose phosphate pathway, which augmented the production of reduced form glutathione. This inhibited T cell exhaustion by scavenging reactive oxygen species (ROS). Here, we demonstrated that metabolic intervention by low dose 2-DG improved the efficacy of CAR-T cell therapy.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
CAR-T細胞療法は難治性腫瘍の新たな治療法として期待されているが、不応例・再発例などが少なからず認められさらなる改善を要する。今回の検討で低濃度の解糖阻害薬2-DGの添加によりCAR-T細胞のミトコンドリア機能亢進、ペントースリン酸回路を介して酸化ストレスを解消することにより細胞傷害活性が増強すればCAR-T細胞療法の有効性向上に資するものと考えられる。
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