| Project/Area Number |
22K07234
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Ehime University |
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Principal Investigator |
渡部 祐司 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (20210958)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
坂上 倫久 愛媛大学, 医学系研究科, 講師(特定教員) (20709266)
東山 繁樹 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (60202272)
田手 壮太 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 助教 (90939638)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 腸管慢性炎症 / 血管新生 / 血管内皮細胞 / E3ユビキチンリガーゼ / cullin3 / 腸管慢性炎症発がん / 腫瘍血管 / アンギオプロテオスタシス / ユビキチンリガーゼ / CRL3 |
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| Outline of Research at the Start |
腸管慢性炎症発がんおよびその進展には、血管新生、特に血管内皮細胞(EC)が重要な役割を果たしており、がん治療の有用な標的である。我々は、これまでに血管新生の多段階ステップにおけるECにその特性を付与する鍵因子として、複数のCullin3-Ring型E3ユビキチンリガーゼ(CRL3)複合体を同定してきた。本研究では、最近我々が開発したEC特異的in vivo ユビキチン化標的基質標識マウスを用いて、ECで起こるCRL3依存性タンパク質動態変動を解析し、診断および治療標的となるタンパク質の同定と臨床検体を用いた解析により臨床応用への有効性を検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究実績の概要
腸管慢性炎症発がんの進展には、血管新生、特に血管内皮細胞(EC)が重要な役割を果たしており、がん治療の有用な標的である。炎症やがん病態下では、ECの特性は本来の正常腸管組織での特性とは大きく変化して異常血管となり、がんの増殖・進展に深く寄与するが、その特性変化と分子メカニズムは未だ明らかではない。我々は、これまでに血管新生の多段階ステップにおけるECにその特性を付与する鍵因子として、複数のCullin3 (CUL3)を足場とするE3ユビキチンリガーゼ(CRL3)複合体を同定してきた。腸管慢性炎症からがん発症・進展の一連の過程におけるECの特性変化の解明には、病態進行下でのECで起こるCRL3依存性タンパク質動態変動（CRL3-アンギオプロテオスタシス: CRL3-APS)を解析することが重要である。本研究では、CRL3-APSの全貌を解き明かす事を目的として、本年度は、まず、in vivoでのECの恒常性維持におけるCUL3の役割を明らかにするた、VE-Cad-CreERT2マウスとCUL3flox/floxマウスの交配しにより作成したVE-Cad-CreERT2;CUL3flox/flox８週齢マウスにTmxを投与することでEC特異的にCUL3を欠失させた。Tmx投与後10日〜11日目で、全てのマウスが死亡した。死亡直前のマウス剖検で病理検証すると、腸管回腸部特異的に腫脹、出血を認め、腸管上皮細胞の脱落、炎症細胞の集積を観察した。一方、腸管のその他の部位では顕著な病的変化は認められなかった。腸管以外の組織では脳、肺に出血傾向を認めたが、腸管回腸部に比べて軽微であった。これらの病理所見から、全身の血管内皮細胞でCUL3を欠失していること踏まえて考察すると、各組織及び領域特異的血管内皮におけるCUL3による制御機能が明らかに異なることが示唆された。
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