同種免疫反応を起点とした抑制性がん微小環境の克服および抗腫瘍免疫誘導機序の解明

Research Project

Project/Area Number	22K07237
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
Research Institution	Fukushima Medical University
Principal Investigator	望月一弘福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (30448633)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	佐野秀樹福島県立医科大学, 医学部, 教授 (20448632) 小林正悟福島県立医科大学, 医学部, 助教 (30566849) 高橋信久福島県立医科大学, 医学部, 講師 (30769485) 大原喜裕福島県立医科大学, 医学部, 助教 (80722587)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000) Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords	同種免疫反応 / 腫瘍微小環境 / がん免疫療法
Outline of Research at the Start	我々は新規がん免疫療法の開発を目的とした先行研究にて、担癌マウスの腫瘍内に同種反応性に活性化した同種CD4陽性T細胞を投与することにより、腫瘍局所での強力な同種免疫反応を起点として、宿主の抗腫瘍免疫関が活性化し、腫瘍が完全退縮して宿主マウスが長期生存することを見出した。同知見を背景に本研究では、強い免疫抑制状態であるがん微小環境(Tumor microenvironment: TME)においても、同種免疫反応が抑制を受けずに、同免疫反応を起点として宿主の抗腫瘍免疫が誘導される機序を解明し、得られた知見を元に抗がん細胞免疫療法の新規開発につなげる。
Outline of Annual Research Achievements	同種免疫反応が腫瘍微小環境(Tumor microenvironment: TME)において抑制を受けない機序の解明を目的に、担癌宿主の同種抗原を発現する担癌宿主と同系統のマウスから培養誘導した樹状細胞を用いて同種CD4陽性T細胞をEx vivoにて活性化し、AAA-CD4+T細胞(Alloantigen activated CD4陽性T細胞)を作成した。同 AAA-CD4+T細胞をB16を皮下接種して作成した担癌マウスの腫瘍内に直接投与し、投与4時間後の腫瘍内から分離した同種CD4+T細胞の網羅的mRNA発現を、同系CD4+T細胞のmRNA発現をコントロールとして解析した。その結果、腫瘍局所における同種免疫反応を起点として担癌宿主自身の抗腫瘍免疫誘導に関連すると考えられる複巣の分子群を同定した。本研究では個々の分子群のTMEでの作用を調べるため、当該分子やそれぞれのアゴニスト/アンタゴニストの同種混合培養系における作用を検討した。その結果、数種類のサイトカインが同種免疫反応を起点とした抗腫瘍免疫誘導に強く関連していることが明らかになった。次いで、それぞれのサイトカインによる抗腫瘍免疫誘導における至適濃度を検討した。更に、特定のサイトカインのコンビネーションがより強力な抗腫瘍免疫誘導に重要であることを見出し、再現性を確認した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 4: Progress in research has been delayed. Reason 当該年度はじめに当科の中堅医師2名が同時期に退職したことによる臨床業務の増加により、予定した実験が実施できなかったため。
Strategy for Future Research Activity	今年度から1名の医師が増員になったことから、順次予定した実験を再開する。前々年度に同定した同種免疫反応を起点とした抗腫瘍免疫誘導に関連するサイトカイン及びサイトカイン群の作用機序を精査し、In vivoにおける有用性(抗腫瘍効果)を検証していく。