| Project/Area Number |
22K07252
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
白川 利朗 神戸大学, 科学技術イノベーション研究科, 教授 (70335446)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北川 孝一 神戸大学, 科学技術イノベーション研究科, 特命助教 (00822884)
植木 秀登 神戸大学, 医学部附属病院, 医員 (00903296)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | アデノウイルス / 癌遺伝子治療 / CD44 / 低酸素誘導因子 / 遺伝子治療 / 癌幹細胞 / 前立腺癌 |
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| Outline of Research at the Start |
近年、複数の新規アンドロゲン受容体拮抗薬の開発により、進行性前立腺癌の予後は改善したが、これらの治療薬では根治は難しく、新たな標的分子による治療法の確立が望まれている。前立腺癌のホルモン療法、化学療法、および放射線療法への抵抗性獲得に癌幹細胞（CSC）の関与が示唆されており、CSCを標的とした治療法の開発が進んでいる。今回、癌細胞の幹細胞化に関与するCD44と低酸素誘導因子（HIF）を標的とした、前立腺癌に対する新規遺伝子治療法の開発研究を計画した。
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| Outline of Annual Research Achievements |
現在までに我々は、癌遺伝子治療薬としてウイルスベクターに搭載する治療遺伝子として、癌幹細胞マーカーとして知られるCD44のデコイ（おとり）レセプターと低酸素誘導因子（hypoxia inducible factor; HIF）の阻害因子であるHIF-3α4をNotch core domainで結合させたCD44-N-HIF3α4融合遺伝子を創出し、強力な抗腫瘍効果を有することを確認している。今回、本治療遺伝子を代表的な腫瘍融解性ウイルス（OV）である制限増殖型Ad（Conditionally replicating adenovirus; CRAd）に搭載した新規OV、CRAd-CD44-N-HIF3α4を開発する。本研究期間前までに作製していた治療遺伝子CD44-N-HIF3α4を搭載した制限増殖型アデノウイルスベクターCRAｄの再評価を実施したところ、治療遺伝子の導入効率が低かったことから再度、改良したCRAdベクターを作製した。今回のベクター
ではアデノウイルスのファイバーを改変することによりアデノウイルス受容体（ＣＡＲ）を発現しない細胞にも感染することができ、感染効率も上昇した。また再作製したCRAdの遺伝子発現を確認し、In vitroでの細胞増殖抑制効果を確認した。また、本ＣＲＡｄはＣＯＸ２を高発現する腫瘍細胞のみに特異的に増殖する設計になっているが、これに関してもＩn Vitro実験で本CRAｄがＣＯＸ２高発現細胞株に特異的に増殖することを確認した。マウス膀胱癌Xenograftモデルを用いたＩｎ vivoモデルで本CRAdの抗腫瘍効果を確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
抗腫瘍効果の高い制限増殖型アデノウイルスベクターの作製に成功し、動物実験モデルで非増殖型アデノウイルスベクターよりも抗腫瘍効果が高いことが確認できた。また本データをもとに追加特許も出願した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回、理想とする制限増殖型アデノウイルスベクターの作製に成功したので、今後、計画通り、CRAｄの膀胱癌、前立腺癌も含めた各種癌（乳癌、膵臓癌、胃癌、他）に
対する有効性データ、非臨床POCを獲得する。
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