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Fork Reversal因子POLD4を指標とした新規肺癌分子標的治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 22K07263
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
Research InstitutionFujita Health University

Principal Investigator

新美 敦子  藤田医科大学, 医学部, 准教授 (50508984)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 俊幸 (竹内 俊幸)  藤田医科大学, 医学部, 助教 (20538483)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
KeywordsPOLD4 / 複製ストレス / ゲノム不安定化
Outline of Research at the Start

肺癌は年間死亡者数が癌腫中で第一位であり、発癌過程の解明、予防、治療法の開発が強く望まれている。これまでに申請者らは臨床検体と培養細胞双方から肺癌の組織型特徴的な遺伝子発現プロファイルに注目し、新規発癌メカニズムの提唱や分子標的候補の提案を行ってきた。この過程で従来DNA複製因子として報告されていたPOLD4がFork Reversal開始機能を持つ可能性を明らかにした。本研究では新規Fork Reversal開始因子POLD4の分子機構を明らかにし、この経路を標的とした新たな肺癌治療法の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

肺がんは年間死亡者数ががん腫中で第一位であり、発がん過程の解明、予防、治療法の開発が強く望まれている。これまでに申請者らは臨床検体と培養細胞双方から肺がんの組織型特徴的な遺伝子発現プロファイルに注目し、新規発癌メカニズムの提唱や分子標的候補の提案を行ってきた。この過程で、従来DNA複製因子として報告されていたDNAポリメラーゼδ複合体の最小サブユニットPOLD4が、DNA複製ストレス応答においてFork Reversal経路の開始機能に関与している可能性を明らかにした。本研究では、新規Fork Reversal関連因子としてのPOLD4のがん病理における分子機構を明らかにし、この経路を標的とした新たな肺がん治療法の開発を目指す。
本年度は、細胞生物学的な実験として前年に引き続き主にDNAファイバー法を用いた解析を行った。DNA複製ストレス応答機構にはFork Reversal以外にも複数の経路が報告されているが、それぞれの経路の代表的な因子をノックダウンしたうえでPOLD4発現量依存的に複製フォーク進行がどのように変化するかを解析した。また、複製フォークの動的解析を行う目的で、POLD4ノックダウンA549細胞を用いてisolate proteins on nascent DNA (iPOND)法を試み、POLD4依存的にDNA複製機構複合体に含まれる因子の探索を行った。CDXマウスモデルを用いた解析については、A549 POLD4 WT/KO細胞を用いて形成した腫瘍に対し、各種候補薬剤を用いて至適濃度や投与方法などについての条件検討を行った。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

がん病理におけるPOLD4の分子機構解析について、細胞生物学的アプローチとして継続しているDNAファイバー法や新たに開始したiPOND法などを用いた解析は概ね順調に進展している。一方で、マウスモデル解析については、候補薬剤の選択や至適条件の検討等に当初予定していた期間よりも時間を要している。以上より、現在までの進捗状況は全体としては(3)やや遅れている、と判断した。

Strategy for Future Research Activity

細胞生物学的実験については、引き続きPOLD4とDNA複製ストレス応答因子のノックダウンを組み合わせた系によるDNAファイバー法を継続し、POLD4の複製ストレス応答における役割の分子機構解明を続ける。得られた情報を基にモデルを構築し、iPOND法を用いて検証する。また、同定したPOLD4機能的相互作用因子とPOLD4の肺がん組織における相関などをTCGAを用いて解析する。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2023 2022 Other

All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (8 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] LASP1, CERS6, and Actin Form a Ternary Complex That Promotes Cancer Cell Migration2023

    • Author(s)
      Niimi Atsuko、Limsirichaikul Siripan、Kano Keiko、Mizutani Yasuyoshi、Takeuchi Toshiyuki、Sawangsri Patinya、Tran Dat Quoc、Kawamoto Yoshiyuki、Suzuki Motoshi
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 15 Issue: 10 Pages: 2781-2781

    • DOI

      10.3390/cancers15102781

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Targeting the POLD4-PRIMPOL pathway in non-small cell lung cancer2023

    • Author(s)
      Atsuko Niimi, Siripan Limsirichaikul, Patinya Sawangsri, Tran Quoc Dat, Yasuyoshi Mizutani, Toshiyuki Takeuchi, Motoshi Suzuki
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] YBX1 is a tuner to suppress PD-L1 expression in lung cancer2023

    • Author(s)
      Yasuyoshi Mizutani, Toshiyuki Takeuchi, Atsuko Niimi, Siripan Limsirichaikul, Patinya Sawangsri, Tran Quoc Dat, Ken-ichi Inada, Tetsuya Tsukamoto, Masashi Kondo, Motoshi Suzuki
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] CERS6-LASP1-actin coordinated to facilitate lung cancer cell migration Alternative title; LASP1, CERS6, and actin form ternary complex that promotes cancer cell migration2023

    • Author(s)
      Siripan Limsirichaikul, Atsuko Niimi, Yasuyoshi Mizutani, Toshiyuki Takeuchi, Patinya Sawangsri, Tran Quoc Dat, Motoshi Suzuki
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] POLD4-PRIMPOL経路を標的とした新規非小細胞肺がん治療法の検討2023

    • Author(s)
      新美敦子、Siripan Limsirichaikul、Patinya Sawangsri、Dat Quoc Tran、水谷泰嘉、竹内俊幸、鈴木元
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] SMARCA4 and SMARCAD1 confer pathways that suppress DNA replication stress in non-small cell lung cancer2023

    • Author(s)
      Patinya Sawangsri, Atsuko Niimi, Siripan Limsirichaikul, Dat Quoc Tran, Yasuyoshi Mizutani, Toshiyuki Takeuchi, Motoshi Suzuki
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] POLD4-dependent DDR pathway may be targeted in non-small cell lung cancer2022

    • Author(s)
      Atsuko Niimi, Siripan Limsirichaikul, Patinya Sawangsri, Tran Quoc Dat, Yasuyoshi Mizutani, Toshiyuki Takeuchi, Motoshi Suzuki
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] LASP1 tethers CERS6 at lamellipodia and promotes cancer cell migration2022

    • Author(s)
      Siripan Limsirichaikul, Atsuko Niimi, Toshiyuki Takeuchi, Yasuyoshi Mizutani, Patinya Sawangsri, Tran Quoc Dat, Motoshi Suzuki
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Functional analysis of YBX1 in PD-L1 expression in lung cancer2022

    • Author(s)
      Yasuyoshi Mziutani, Toshiyuki Takeuchi, Atsuko Niimi, Siripan Limsirichaikul, Patinya Sawangsri, Tran Quoc Dat, Ken-ichi Inada, Motoshi Suzuki
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Remarks] 藤田医科大学 分子腫瘍学講座

    • URL

      http://info.fujita-hu.ac.jp/~motosuzu/

    • Related Report
      2023 Research-status Report 2022 Research-status Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 肺がんを治療するための併用薬、肺がん治療用医薬組成物および併用薬の適応患者を選択するための情報提供方法2022

    • Inventor(s)
      鈴木 元、新美 敦子
    • Industrial Property Rights Holder
      学校法人藤田学園
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2022
    • Related Report
      2022 Research-status Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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