薬剤感受性及びオミクスデータを用いたミトコンドリア代謝脆弱性因子の同定と治療応用

• Project/Area Number: 22K07312
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Japanese Foundation for Cancer Research
• Principal Investigator: 國政 和宏 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター ゲノム研究部, 研究員 (50534020)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: ミトコンドリア / がん微笑環境 / 薬剤感受性 / がん代謝

Outline of Research at the Start

がん代謝におけるミトコンドリア機能やその治療標的化が、抗がん剤開発の分野で注目を集めているが、脆弱性を示すがん種や患者層別化バイオマーカーに関する研究の遅れている。本申請では、JFCR39及び膵がん細胞パネルの薬剤受性データを基に群分けし、遺伝子発現を比較解析することで、脆弱性因子を同定し、その特性を明らかにする。さらに、ミトコンドリア代謝脆弱性がん等のゼノグラフトモデルを用いて、ミトコンドリア作用薬単剤及び標準治療薬との併用での抗腫瘍効果を検証する。本課題から得られる成果は、ミトコンドリア代謝等を標的とする作用薬の適応がん種の選定や薬力学的及び患者層別化マーカーの確立等への貢献が期待できる。

Outline of Annual Research Achievements

がん代謝におけるミトコンドリア（Mt）機能やその治療標的化が、抗がん剤開発の分野で注目を集めている。しかしながら、Mt機能や代謝を標的とするMt作用薬に対して脆弱性を示すがん種の特定や患者層別化バイオマーカーに関する研究の遅れが開発研究の障害となっている。
本年度は、JFCR39及び膵がん細胞パネルの薬剤感受性データを基に、各細胞株をMt作用薬感受性及び非感受性に群分けし、両者の遺伝子発現の比較解析を試みた。Mt呼吸鎖阻害剤であるspautin-1(Kunimasa K、Sci Rep 2022)、TAK-165、VLX600を用いて、JFCR39（膵がんは含まない9臓器39細胞株）や膵がん細胞パネル等の薬感受性データを取得し、Mt作用薬感受性群と非感受性群間の群分け及び比較解析を進めた。さらに、Mt呼吸鎖阻害剤とは作用機序の異なるMt作用薬である、MtプロテアーゼClpP活性化剤（ONC201、ONC212)やmtDNA翻訳阻害剤(tigecycline)等の薬剤感受性データを取得し、基盤データの整備を推進した。
今後は、これらのMt作用薬感受性データと各がん細胞株の遺伝子発現データを基に、Mt作用薬の感受性に寄与する遺伝子群の選定を進めていく予定である。こうした研究から、Mt代謝脆弱性がんの特性を明らかにし、Mt作用薬単剤又は標準治療薬等との併用による腫瘍縮小を目指していきたい。

Research Products

• [Journal Article] Spautin-1 inhibits mitochondrial complex I and leads to suppression of the unfolded protein response and cell survival during glucose starvation (2022)
  • Author(s): Kunimasa Kazuhiro、Ikeda-Ishikawa Chika、Tani Yuri、Tsukahara Satomi、Sakurai Junko、Okamoto Yuka、Koido Masaru、Dan Shingo、Tomida Akihiro
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 11533-11533
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15673-x
  • Peer Reviewed / Open Access