| Project/Area Number |
22K07345
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
本田 真也 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 講師 (90532672)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | オートファジー / 神経変性疾患 |
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| Outline of Research at the Start |
タウオパチーは、タウによる凝集体形成を伴って発症する神経変性疾患である。申請者はこれまでに、新規オートファジー機能が低下したマウスにおいて、タウタンパク質の蓄積と神経変性疾患の発症を見出した。また、新規オートファジーの活性化によって、病的なタウの蓄積を抑制できることを見出した。即ち、新規オートファジーが、タウオパチーの発症や進行に関与しているものと考えられた。そこで、本研究では、①新規オートファジーが、変異型タウタンパク質の分解を行うメカニズム、②新規オートファジーが、タウオパチーの発症、進行に与える影響、③新規オートファジー活性化によるタウオパチー治療の可能性を検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
タウオパチーは、タウによる不溶性の凝集体形成を伴って発症する神経変性疾患である。本疾患の発症には、様々な細胞機能の変調が関わっているが、申請者はこれまでに、新規オートファジー（申請者のグループが発見した、従来型とは異なるオートファジー）機能が低下したマウスにおいて、タウタンパク質の蓄積と神経変性疾患の発症を見出した。また、培養細胞を用いた実験から、申請者らの同定した新規オートファジー誘導化合物 (TMD-X01) の添加によって、病的なタウの蓄積を抑制できることを見出した。即ち、新規オートファジーが、タウオパチーの発症や進行に関与しているものと考えられた。そこで、本研究では、新規オートファジーが変異型タウタンパク質の分解を行うメカニズム、新規オートファジーがタウオパチーの発症・進行に与える影響、および新規オートファジー活性化によるタウオパチー治療の可能性を検討する。
本年度は、昨年度同定したTMD-X01の結合候補分子の解析、及びタウオパチー患者iPS由来神経細胞に対するTMD-X01の影響を解析した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請者らはこれまでに、新規オートファジーがタウオパチーの発症や進行に関与しているというデータを得ている。その詳細なメカニズムの解明、及び新規オートファジー誘導による治療の可能性の検討のため、細胞及びモデルマウスを用い解析を行っている。昨年度はTMD-X01のマウスへの投与によりタウの蓄積を抑えられること、その結合候補分子として2種類の分子の同定を行った。
本年度は、昨年度明らかにした結合候補分子の解析と、タウオパチー患者iPS細胞由来ヒト神経細胞へのTMD-X01の添加による影響を解析した。昨年度同定した結合候補分子2つのうち１つはノックダウンにより細胞が死んでしまったため解析できなかったが、もう一方はノックダウンによりTMD-X01添加による変異型タウ分解の抑制が認められた。このことから、TMD-X01のシグナルはこの分子を介していることが確認された。また、タウオパチー患者iPS由来神経細胞にTMD-X01を添加したところ、細胞体に蓄積していた変異型タウの減少が確認された。この結果から、TMD-X01はマウスだけでなくヒトにも効果があることが確認された。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度の研究から、TMD-X01は同定した結合分子のうちの1つを介していることが明らかになった。今後はこの分子の過剰発現による変異型タウへの影響の解析、及びタウオパチーモデルマウスにおいてこの分子の発現変動がみられるのかについて解析を行う。また、タウオパチーモデルマウスへTMD-X01を投与することによるタウ蓄積の軽減が、認知機能などの脳の高次機能の改善に関わるかについて解析を行う。また、本年度の解析からTMD-X01はヒト細胞でも効果があることが確認された。今後はこの変異型タウの減少が、病態においてみられる蓄積したタウFibrilも分解できるのかを確認するために、ヒトタウFibrilを発現させたNeuro2A細胞を用い解析を行う。
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