| Project/Area Number |
22K07350
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
|
|---|
| Research Institution | Osaka University |
|---|
Principal Investigator |
大竹 洋輔 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任助教(常勤) (40405915)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
|
|---|
| Keywords | パーキンソン病 / α-シヌクレイン / 免疫細胞 / T細胞 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
パーキンソン病は、中脳黒質ドパミン神経の脱落に起因する進行性運動障害を主徴とする神経変性疾患である。超高齢社会に突入し、有病率の上昇が確実視される中、疾患修飾療法開発のための病態解明が喫緊の課題である。α-シヌクレインの脳内異常蓄積が原因とされるが、近年、このα-シヌクレインに対する自己抗体の存在や、細胞障害性免疫細胞の中枢への浸潤など、神経-免疫クロストークによる病態形成が強く示唆されている。最近、新規のパーキンソン病モデルマウスを確立し解析する中で、神経保護的に作用する免疫細胞の存在を見出している。そこで、浸潤性の神経保護型免疫細胞を解析し、パーキンソン病病態との関連性を明らかにする。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
臨床において、パーキンソン病病態時に免疫細胞の浸潤が病態発症初期から確認されていたものの、その役割は現在まで不明であった。研究代表者はパーキンソン病の原因タンパク質であるα-シヌクレインのフィブリル用構造体とα-シヌクレイン発現ウイルスを同時にマウスの脳内に注入することで臨床病態を示す新規パーキンソン病モデルマウスを確立している。このモデルマウスを用いて解析したところ、臨床病態と同様に、確かに浸潤性の免疫細胞の存在を非常に初期の段階から黒質線条体周辺において、確認することができた。新規パーキンソン病モデルマウスで見られる浸潤性免疫細胞はT細胞が主に含まれていた。そこで、T細胞を特異的に欠損させた遺伝子改変マウスを用いてパーキンソン病病態の表現型を確認したところ、黒質線条体系のドパミン神経の脱落が抑制され、さらにα-シヌクレインの異常リン酸化（S129）も抑えられることがわかった。また、パーキンソン病モデルを作成し3か月後まで運動機能を見るためにグリッドテストおよびポールテストなどの運動機能テストを実施したところ、運動機能の著しい障害も認められたが、T細胞欠損遺伝子改変マウスでは、その障害が抑えられていた。さらにミクログリアの反応性も著しく低下していることが示された。これはパーキンソン病において見られる神経炎症が抑制されていることを示唆している。以上の結果から、浸潤性T細胞がα-シヌクレイン病態に関与していることが分かった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
panT細胞の遺伝子改変マウスを用いた実験から、T細胞がパーキンソン病病態の発症に重要な役割を担っていることがわかってきた。また、そこにはミクログリアの活性化も関与していることが示唆された。今後は、T細胞とミクログリアの関係、そこからどのようにパーキンソン病病態に影響をおよぼすのか、詳細な解析を進めていく予定である。
|
| Strategy for Future Research Activity |
パーキンソン病病態を増悪する浸潤性免疫細胞、特にT細胞に着目して、特異抗体を用いてノックダウンした時のパーキンソン病病態の詳細な特徴づけを引き続き行うとともに、浸潤性T細胞と神経細胞あるいはミクログリアとの間にどのようなクロストークが存在するのか、in vitro共培養系を用いながら詳細な検討を進めていく。また、α-シヌクレイン添加時の表現型も検討しながら、α-シヌクレインを中心とした免疫細胞ーグリア細胞ー神経細胞間のクロストークを明らかにしていく。
|
