| Project/Area Number |
22K07357
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
Oguro Akihiro 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (00292508)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
今高 寛晃 兵庫県立大学, 工学研究科, 教授 (50201942)
植村 武史 城西大学, 薬学部, 准教授 (50401005)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | RAN翻訳 / ポリアミン / リピート病 / 無細胞翻訳系 / 筋強直性ジストロフィー / RNA |
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| Outline of Research at the Start |
リピート病は、遺伝子内の異常伸長した繰り返し配列に起因する疾患群である。特定のリピート配列では翻訳開始コドンを必要としない特殊な翻訳（RAN翻訳）が誘導され、これが発症の原因となる。これまでにRAN翻訳誘導の分子機構は明らかになっていない。
本研究は、我々の先行研究でRAN翻訳を誘導することが判明したポリアミンに着目し、無細胞翻訳系、培養細胞系、モデル生物系と段階的に解析を進め、RAN翻訳誘導におけるポリアミンの作用機序およびポリアミンとその関連因子の制御による病態抑制効果を解明する。
本研究より、ポリアミンと関連因子を標的としたリピート病の新規治療法の開発につなげていく。
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| Outline of Final Research Achievements |
Repeat expansion disorders are caused by abnormal expansion of microsatellite repeats. Repeat-associated non-AUG (RAN) translation is one of the pathogenic mechanisms underlying repeat expansion disorders, but the exact molecular mechanism underlying RAN translation remains unclear. Polyamines are ubiquitous biogenic amines that are essential for cell proliferation and cellular functions. They are predominantly found in cells in complexes with RNA and influence many cellular events, but the relationship between polyamines and RAN translation is yet to be explored. We showed that, in both a cell-free protein synthesis system and cell culture, polyamines promote RAN translation from CCUG repeats, which causes myotonic dystrophy type 2. Thermal stability analysis revealed that the tertiary structure of the repeat RNA is stabilized by the polyamines. These results suggest that polyamines modulate RAN translation of CCUG-repeat by stabilizing the tertiary structure of the repeat RNA.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究成果より、CCUGリピート由来のRAN翻訳は、ポリアミンがリピートRNAの立体構造を安定化することで、43S開始前複合体のスキャニングの停滞を引き起こし、その間にCCUGリピート配列内のCUGコドンが開始コドンとして選ばれ、RAN翻訳が行われる、というモデルが導き出され、今までに未解明だったRAN翻訳の分子機構を明らかにできた。この分子機構を基盤とすることで、ポリアミンの作用抑制やリピートRNAの構造安定性の緩和といった、RAN翻訳の抑制に対するアプローチ方法が明確となり、筋強直性ジストロフィー２型をはじめとする、難治性疾患であるリピート病の治療方法の開発へとつなげることができる。
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