| Project/Area Number |
22K07372
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
TADA Mikiko 横浜市立大学, 医学研究科, 客員講師 (30722467)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土井 宏 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (10326035)
竹内 英之 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (30362213)
田中 章景 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30378012)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / RNA結合タンパク質 / TDP-43 / ALS / FTLD / 非膜オルガネラ |
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| Outline of Research at the Start |
ALSの病態メカニズムとしてTDP-43やFUSなどのRBPが細胞質内に凝集体を形成することから非膜オルガネラの中でもストレス顆粒が着目されてきた。一方、核内非膜オルガネラについては、それらの形成に共通してLLPSが関わることが明らかになる以前に、一つ一つの構造物に注目した研究が散見される程度であった。本研究では各種核内非膜オルガネラをALSにおいて共働して病態に関与する構造物として捉え、ALS剖検例30例を対象に非膜オルガネラがALS剖検神経組織においてどのような構造、形態を示すかを各々の相互関係を含めて系統的に明らかにすること、また培養細胞、ヒト凍結組織に関して生化学的な変化を解析する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive degenerative disease that selectively damages motor neurons. In recent years, abnormalities in RNA metabolism have been implicated in the pathological mechanism of ALS, while RNA-binding proteins are incorporated into membraneless intracellular organelles such as stress granules, nucleoli, and Cajal bodies. We therefore investigated the involvement of membraneless intranuclear organelles in ALS pathology. We confirmed that intranuclear Cajal bodies are reduced in ALS and colocalized with phosphorylated TDP-43 in the cytoplasm. We also found that anti-coilin antibodies accumulated in nucleoli in Purkinje cells. It was suggested that Cajal bodies may play an important role in association with TDP-43.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）では液液相分離を介して形成される非膜オルガネラ内で病原タンパク質の濃縮、線維化などの異常が起こっている可能性が指摘されている。細胞質のストレス顆粒以外にも、RNA結合タンパク質と密接な関わりを持ちRNA代謝の主役とも言える非膜オルガネラがALSの病態メカニズムに関与している可能性について検証した。今回の結果より、核内非膜オルガネラであるCajal小体が、TDP-43やFUSと関連しながらALS病態において重要な役割を担っている可能性があることが示唆されたことに、学術的意義がある。
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