The role of inositol polyphosphates on brain-gut axis
| Project/Area Number |
22K07379
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
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| Research Institution | Tokai University |
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Principal Investigator |
永田 栄一郎 東海大学, 医学部, 教授 (00255457)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | イノシトール6リン酸キナーゼ / イノシトール7リン酸 / 細胞間伝搬 / 神経細胞死 / 脳腸相関 / 脳腸連関 / 細胞内伝搬 |
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| Outline of Research at the Start |
生体内のイノシトール6リン酸（IP6）、7リン酸（IP7）は、中枢神経以外に、腸管、特に腸管神経叢に多く分布している。また、IP6をIP7にリン酸化する酵素であるIP6キナーゼ（IP6K）欠落が細胞内異常たんぱく質凝集体の形成を阻害して、細胞間伝搬を阻害する。神経変性疾患の中枢神経系でIP6K活性の上昇によりIP7が増加し、神経細胞死を誘導していることより、中枢神経系と腸管系のIP6、IP7、IP6Kとの関連を検討することにより、神経変性疾患における細胞内異常たんぱく質凝集体の腸管迷走神経より、中枢神経系、さらには脳内神経細胞への細胞間伝搬の可能性につき検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体内のイノシトール6リン酸（IP6）、7リン酸（IP7）は、中枢神経以外に、腸管、特に腸管神経叢に多く分布している。また、IP6をIP7にリン酸化する酵素であるIP6キナーゼ（IP6K）欠落が細胞内異常たんぱく質凝集体の形成を阻害して、細胞間伝搬を阻害する。神経変性疾患の中枢神経系でIP6K活性の上昇によりIP7が増加し、神経細胞死を誘導していることより、中枢神経系と腸管系のIP6、IP7、IP6Kとの関連を検討することにより、神経変性疾患における細胞内異常たんぱく質凝集体の腸管迷走神経より、中枢神経系、さらには脳内神経細胞への細胞間伝搬の可能性につき検討する。
本年度は、異常αシヌクレイン凝集体をマウス脳内の淡蒼球に注入するためのマウス頭部固定装置、注入装置などを購入し、セットアップを行い、wildマウスを用いた実験では、過去の報告のように異常αシヌクレインをマウスの片側caudate-putamenに注入し、3か月間観察した。途中の1カ月ごとに行動解析の評価としてRotarodを行い、3ヵ月目にマウス脳を採材した。マウス脳のウェスタンブロットにて異常αシヌクレインのリン酸化が認められ、免疫組織でも注入部周囲にリン酸化αシヌクレイン陽性細胞が散見された。また、コントロールとして注入したαシヌクレインのモノマー（細胞内凝集体は作らない、リン酸化されない）では、ウェスタンブロットでバンドが検出されず、免疫組織でもリン酸化αシヌクレイン陽性細胞は観察されなかった。また、IP6K2ノックアウトマウスで同様の実験を行うと、異常αシヌクレイン注入マウスではウェスタンブロットで、明らかにwildマウスより薄いバンドしか検出されなく、免疫組織の陽性細胞も少なかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までおおむね順調に実験できているが、IP6K2ノックアウトマウスの繁殖が遅く、現在n数を増やすために追加で実験を行っているが、早急にノックアウトマウスの数を揃えられないでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後IP6K2ノックアウトマウスのn数を増やして、検討を行うとともに、wildマウスならびにIP6K2ノックアウトマウスで胃、十二指腸部位の筋層にこの異常αシヌクレインを注入して、迷走神経を介しての異常αシヌクレインの脳内の細胞間伝搬を観察する。さらに迷走神経を切断したモデルでも検討を行う。
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Report
(2 results)
Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Elevation of inositol pyrophosphate IP7 in the mammalian spinal cord of amyotrophic lateral sclerosis.2023
Author(s)
Ito M, Fujii N, Kohara S, Tanaka M, Takao M, Mihara B, Saito Y, Mizuma A, Nakayama T, Netsu S, Suzuki N, Kakita A, Nagata E
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Journal Title
Front Neurol
Volume: 14
Pages: 1334004-1334004
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Inositol pyrophosphate profiling reveals regulatory roles of IP6K2-dependent enhanced IP7 metabolism in the enteric nervous system2023
Author(s)
Masatoshi Ito, Natsuko Fujii, Saori Kohara, Shuho Hori, Masayuki Tanaka, Christopher Wittwer, Kenta Kikuchi, Takatoshi Iijima, Yu Kakimoto, Kenichi Hirabayashi, Daisuke Kurotaki, Henning J Jessen, Adolfo Saiardi, Eiichiro Nagata
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry
Volume: 299 (3)
Issue: 3
Pages: 102928-102928
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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