Mechanisms of Tau oligomer formation by autophagy dysfunction.
| Project/Area Number |
22K07392
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52010:General internal medicine-related
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| Research Institution | University of Fukui |
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Principal Investigator |
濱野 忠則 福井大学, 学術研究院医学系部門, 准教授 (40334817)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
白藤 法道 福井大学, 学術研究院医学系部門, 特別研究員 (40529319)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | タウ / アルツハイマー病 / オートファジー / タウオリゴマー / LC3 / p62 / タウ蛋白 |
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| Outline of Research at the Start |
アルツハイマー病(AD)における神経細胞死はタウ蛋白の高度のリン酸化・オリゴマー形成により促進される。タウオリゴマーは、神経原線維変化(NFT)より細胞毒性が強い。タウの分解経路としてライソゾーム・オートファジー経路が関与するが、タウオリゴマーとの関連性の詳細は明らかでない。申請者らはTET-OFF誘導系を導入し野生型タウを発現する神経系細胞モデルを用いオートファジーの破綻がタウオリゴマー形成を促進する機構につき、caspase活性化の観点から詳細に検討する。AD剖検脳でのオートファジー空胞とタウオリゴマー・caspase切断タウとの共存につき病理学的に解析し相互作用を検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病（AD）における神経細胞死はタウ蛋白の高度のリン酸化・オリゴマー形成により促進される。またCasepase3によりC末端が切断されたタウは重合形成しやすい。タウオリゴマーは神経原線維変化（NFT)より細胞毒性が強い。タウの分解経路として、ライソゾーム・オートファジー経路が関与することが知られているが、タウオリゴマーとの関連性は明らかではない。AD剖検脳でのオートファジー空胞とタウオリゴマー・caspase切断タウとの共存につき神経病理学的に解析し、相互作用を検討するとともに、TET-OFF誘導系を導入し、野生型タウを発現する神経系細胞モデルを用いてオートファジーの破綻がタウオリゴマー形成を促進する機構につき詳細に検討した。同様に、オートファジー誘導物質によるタウオリゴマー形成促進機構についても検討した。AD剖検脳を用いた検討では、オートファジーのマーカーであるLC3がウエスタンブロット（WB)法にて軽度増加していた。またADニューロンでは、LC3とタウオリゴマー特異的抗体であるTOC1の共存が免疫組織化学的検討により認められた。さらに、別のオートファジーのマーカーであるP62とTOC１との共存も認められた。抗リン酸化タウ抗体PHF-1による染色性が軽度のニューロンでは、LC3との共存が認められたものの、PHF-1の染色性が高度なニューロンでは、LC３との共存は認めなかった。さらにTET-OFF誘導系を導入し野生型タウ(4R0N)を発現する神経系細胞モデルを用いた検討では、オートファジーを阻害する薬剤（クロロキン）ではオリゴマータウの蓄積が増加し、オートファジーを促進すると考えられる薬剤（LiCl, スタチン、Syk阻害薬）ではリン酸化タウ、ならびにオリゴマータウが減少していた。以上の結果より、オリゴマータウはオートファジーで分解される可能性が強く示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
AD剖検脳を用いた検討により、タウオリゴマーとオートファジーのマーカーであるLC3, P62との共存を明らかに示すことができた。また免疫沈降法を用いた検討でもLC3, P62とオリゴマータウの共存が明らかとなった。また野生型タウを発現する神経系細胞モデルを用いた検討により、オートファジー阻害薬（クロロキン）がオリゴマータウを増加させ、オートファジー促進薬（LiCl, スタチン、Syk阻害薬）がオリゴマータウを減少させることを証明できたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は野生型マウス、およびタウマウスモデルを用いて、オートファジーを促進させる薬剤がオリゴマータウを減少させる効果があるのかをin vivoの系を用いて検討する。また、剖検脳を用いた検討で、オートファジーの破綻で増加するとされるルビコンに対する免疫染色も追加検討する。
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Report
(2 results)
Research Products
(59 results)
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[Journal Article] Regional cortical hypoperfusion and atrophy correlate with striatal dopaminergic loss in Parkinson's disease: a study using arterial spin labeling MR perfusion.2023
Author(s)
Kitazaki Y, Ikawa M, Yamaguchi T, Enomoto S, Shirafuji N, Yamamura O, Tsujikawa T, Okazawa H, Kimura H, Nakamoto Y, Hamano T.
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Journal Title
Neuroradiology
Volume: 65
Issue: 3
Pages: 569-577
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Magnetic resonance imaging arterial spin labeling hypoperfusion with diffusion-weighted image hyperintensity is useful for diagnostic imaging of Creutzfeldt-Jakob disease.2023
Author(s)
Kitazaki Y, Ikawa M, Hamano T, Sasaki H, Yamaguchi T, Enomoto S, Shirafuji N, Hayashi K, Yamamura O, Tsujikawa T, Okazawa H, Kimura H, Nakamoto Y.
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Journal Title
Front Neurol
Volume: 14
Pages: 1242615-1242615
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Effectiveness of a self-reporting yes/no survey for dementia screening-trial in Fukui, Japan.2023
Author(s)
Hamano T, Nagata M, Matsubara R, Ikebata Y, Ito T, Ibe A, Fujita Y, Kusaka Y, Tokunaga T, Enomoto S, Endo Y, Ueno A, Shirafuji N, Ikawa M, Hayashi K, Yamamura O, Nakamoto Y.
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Journal Title
Front Aging Neurosci.
Volume: 14
Pages: 1029614-1029614
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Potential of Rice-Flour Jelly Made from High-Amylose Rice as a Dysphagia Diet: Evaluation of Pharyngeal Residue by FEES.2022
Author(s)
Tsubokawa M, Fujitani J, Ashida K, Hayase M, Kobayashi N, Horita C, Sakashita M, Tokunaga T, Hamano T, Kikuta KI, Fujieda S.
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Journal Title
Dysphagia.
Volume: -
Issue: 4
Pages: 1080-1086
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] An exploratory, open-label, randomized, multicenter trial of hachimijiogan for mild Alzheimer’s disease2022
Author(s)
Kainuma M, Ouma S, Kawakatsu S, Iritani O, Yamashita KI, Ohara T, Hirano S, Suda S, Hamano T, Hieda S, Yasui M, Yoshiiwa A, Shiota S, Hironishi M, Wada-Isoe K, Sasabayashi D, Yamasaki S, Murata M, Funakoshi K, Hayashi K, Shirafuji N, Sasaki H, Kajimoto Y, Mori Y, Suzuki M, Ito H, Ono K, Tsuboi Y.
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Journal Title
Frontiers in Pharmacology
Volume: 13
Pages: 991982-991982
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Development of a Novel Nutrition-Related Multivariate Biomarker for Mild Cognitive Impairment Based on the Plasma Free Amino Acid Profile.2022
Author(s)
Ikeuchi T, Yano Y, Sato W, Morikawa F, Toru S, Nishimura C, Miyazawa N, Kuroha Y, Koike R, Tanaka S, Utsumi K, Kasuga K, Tokutake T, Ono K, Yano S, Naruse S, Yajima R, Hamano T, Yokoyama Y, Kitamura A, Kaneko E, Yamakado M, Nagao K.
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Journal Title
Nutrients.
Volume: 14(3):
Issue: 3
Pages: 637-637
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Long-Term Prevalence of Disaster-Related Deep Vein Thrombosis in Minamiaso Village After the 2016 Kumamoto Earthquakes: A Prospective Cross-Sectional Analysis2022
Author(s)
Onishi H, Yamamura O, Tsubouchi H, Hirobe T, Kosugi I, Enomoto S, Yamamoto T, Daitoku S, Satou N, Chiba H, Kai Y, Hashimoto Y, Hamano T, Terasawa H.
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Journal Title
Disaster Med Public Health Prep.
Volume: 16
Issue: 5
Pages: 2036-2043
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Decreased circulating branched-chain amino acids are associated with development of Alzheimer’s disease in elderly individuals with mild cognitive impairment2022
Author(s)
Ikeuchi T, Kanda M, Kitamura H, Morikawa F, Toru S, Nishimura C, Kasuga K, Tokutake T, Takahashi T, Kuroha Y, Miyazawa N, Tanaka S, Utsumi K, Ono K, Yano S, Hamano T, Naruse S, Yajima R, Kawashima N, Kaneko C, Tachibana H, Yano Y, Kato Y, Toue S, Jinzu H, Kitamura A, Yokoyama Y, Kaneko E, Yamakado M, Nagao K.
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Journal Title
Frontiers in Nutrition
Volume: 9
Pages: 1040476-1040476
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Influences of Vitamin B12 Supplementation on Cognition and Homocysteine in Patients with Vitamin B12 Deficiency and Cognitive Impairment.2022
Author(s)
Ueno A, Hamano T, Enomoto S, Shirafuji N, Nagata M, Kimura H, Ikawa M, Yamamura O, Yamanaka D, Ito T, Kimura Y, Kuriyama M, Nakamoto Y.
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Journal Title
Nutrients.
Volume: ;14(7):
Issue: 7
Pages: 1494-1494
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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