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サイログロブリン(Tg)による甲状腺濾胞機能制御機構とその破綻による病態の解明

Research Project

Project/Area Number 22K07405
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 52010:General internal medicine-related
Research InstitutionTeikyo University

Principal Investigator

鈴木 幸一  帝京大学, 医療技術学部, 教授 (20206478)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 吉原 彩  昭和大学, 医学部, 講師 (10439995)
山中 大介  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任助教 (10553266)
三上 万理子  帝京大学, 医療技術学部, 研究員 (20840276)
藤原 葉子  帝京大学, 医療技術学部, 研究員 (50392494)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywords甲状腺 / サイログロブリン / 細胞内シグナル伝達
Outline of Research at the Start

甲状腺濾胞内に蓄積するサイログロブリン(Tg)は、TSHの作用に拮抗して甲状腺機能遺伝子の発現をダイナミックに制御する強力なnegative-feedback調節因子であるが、その作用機序は不明のままである。しかし、あらゆる生理作用の破綻は何らかの病的状態につながることから、甲状腺細胞内におけるTg作用を担う分子の異常は、何らかの甲状腺機能異常症につながると考えられる。本研究では、Tgによる甲状腺濾胞機能調節機構の全貌とその破綻による病態を明らかにする目的で検討を行う。

Outline of Annual Research Achievements

甲状腺機能は下垂体から分泌される甲状腺刺激ホルモン(TSH)によって厳密に制御されると一義的に理解されてきた。しかし、我々は甲状腺濾胞内に貯蔵される甲状腺ホルモン前駆体であるサイログロブリン(Tg)が、TSHによって誘導される甲状腺機能遺伝子を転写レベルで制御する強力な生理活性物質であることを明らかにしてきた。前年度では、ラット甲状腺FRTL-5細胞を用いて、約400種類の阻害剤を含むライブラリーを添加し、Tgシグナルの全体像を明らかにするための検討を行った。
今年度は上記のライブラリー実験のデータを解析した。その結果、TGF-β, VEGFR, Mdm2に関わるシグナル阻害剤によってTgによる甲状腺機能遺伝子の発現抑制効果が打ち消されることが明らかとなった。これら3種のシグナル伝達経路の阻害剤の処理濃度を詳細に検討した結果、VEGFR, TGF-β, Mdm2の阻害剤の用量依存性にTgの作用を打ち消すことが明らかとなり、阻害剤ライブラリーの結果の再現性を得ることができた。さらに、VEGFRシグナルとTgの作用の関係性を明らかにするため、VEGFR下流のシグナルタンパク質のリン酸化をWestern blottingによって解析した結果、TgはMAPKに関係するRaf, MEK, ERKのリン酸化を強く誘導したのに対し、VEGFR阻害剤処理によってMEK, ERKのリン酸化が減弱することを明らかにした。
したがって、TgはVEGFR阻害剤処理によってMEKのリン酸化が特異的に抑制されており、VEGFシグナルと相互作用する可能性が示された。今後はMEKよりも下流のシグナルや、VEGF下流のチロシンリン酸化などを調べ、Tgシグナルのより詳細な分子機構について解析を進める予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

阻害剤ライブラリーを用いた検討によってTgシグナルの全容が明らかになった。また、Tg刺激によってVEGFR下流のシグナルタンパク質のリン酸化が誘導されること、VEGFR阻害剤によってそのリン酸化が抑制されたことを明らかにし、Tgシグナル分子が初めて明らかとなった。

Strategy for Future Research Activity

研究計画に大きな変更はなく、次年度は前年度の検討によって得られたTgシグナルに関連すると考えられたVEGF, TGF-β, Mdm2シグナル分子が原因不明の甲状腺疾患の病因となりうるか、臨床検体からパラフィンブロックを作製し、検討を行う。具体的には、保存されている甲状腺機能異常を示した症例のパラフィンブロックから切片を作製し、上記のタンパク質のリン酸化を免疫蛍光染色を行い共焦点レーザー走査型顕微鏡で発現を評価する。必要に応じて、in situ hybridizationによるmRNA発現の評価も行う。同一症例の甲状腺組織であっても、follicular heterogeneityにより濾胞ごとのTg蓄積量は大きく異なることから、Tgの蓄積量とタンパク質発現量の相関についても解析する。さらに、新鮮な手術材料を用いて、明らかになったTgシグナル分子および甲状腺機能遺伝子の発現量をrealtime PCRおよびWestern blottingで解析するとともに、次世代シークエンサーを用いた解析によりTgシグナルに関連する遺伝子に変異が起きているか検証を行う。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results) Presentation (13 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results)

  • [Journal Article] Autoimmune responses and immune mediators induced by cytosolic DNA fragments in Graves’ disease.2022

    • Author(s)
      Fujiwara Y, Luo Y, Kiriya M, Kawashima A, Yoshihara A, Tanigawa K , Nakamura Y, Maruyama K , Watanabe S, Suzuki K.
    • Journal Title

      Current Innovations in Medicine and Medical Science

      Volume: 5 Pages: 35-59

    • DOI

      10.9734/bpi/cimms/v5/3916a

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] 論文紹介 基礎2022

    • Author(s)
      桐谷光夫、鈴木幸一
    • Journal Title

      日本甲状腺学会誌

      Volume: 13(2) Pages: 189-189

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 阻害剤ライブラリーを用いた濾胞内Tgによる濾胞機能調節シグナル伝達経路の解明2024

    • Author(s)
      桐谷光夫、山中大介、川島晃、藤原葉子、谷村優太、吉原彩、中村康宏、谷川和也、鈴木幸一
    • Organizer
      第39回甲状腺病態生理研究会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 甲状腺濾胞細胞における硫酸転移酵素Sult1a1の発現調節機構の解明2023

    • Author(s)
      中村康宏、吉原彩、桐谷光夫、川島晃、藤原葉子、谷川和也、丸山桂司、渡辺茂和、鈴木幸一
    • Organizer
      第38回甲状腺病態生理研究会
    • Related Report
      2023 Research-status Report 2022 Research-status Report
  • [Presentation] 甲状腺濾胞上皮細胞内腔側に発現する新規ヨード輸送体SLC26A7の発現調節機構の解明2023

    • Author(s)
      桐谷光夫、川島晃、藤原葉子、谷村優太、吉原彩、中村康宏、谷川和也、鈴木幸一
    • Organizer
      第6回帝京大学研究交流シンポジウム
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 甲状腺細胞においてTSHは硫酸転移酵素SULT1A1の発現を制御する2023

    • Author(s)
      中村康宏、吉原彩、桐谷光夫、川島晃、谷川和也、藤原葉子、丸山桂司、渡辺茂和、根岸文子、鈴木幸一
    • Organizer
      第6回帝京大学研究交流シンポジウム
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Thyroglobulin Suppresses the Expression and Localization of the Novel Iodide Transporter SLC26A7 in Rat Thyroid FRTL-5 Cells and Human Thyroid Follicular Cells.2023

    • Author(s)
      Mitsuo Kiriya, Akira Kawashima, Yoko Fujiwara, Yuta Tanimura, Aya Yoshihara, Yasuhiro Nakamura, Kazunari Tanigawa, Koichi Suzuki
    • Organizer
      ATA's 92nd Annual Meeting
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 甲状腺濾胞細胞においてTSHとTgは硫酸転移酵素Sult1a1の発現を抑制する2023

    • Author(s)
      中村康宏、吉原彩、桐谷光夫、川島晃、藤原葉子、谷川和也、丸山桂司、渡辺茂和、鈴木幸一
    • Organizer
      第66回日本甲状腺学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 濾胞内サイログロブリンはラットおよびヒト甲状腺細胞において新規濾胞上皮細胞内腔側ヨード輸送体SLC26A7の発現を抑制する2023

    • Author(s)
      桐谷光夫、川島晃、藤原葉子、谷村優太、吉原彩、中村康宏、谷川和也、鈴木幸一
    • Organizer
      第66回日本甲状腺学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 甲状腺濾胞内に蓄積するサイログロブリン(Tg)は新規内腔側ヨード輸送体SLC26A7の発現と細胞膜局在を抑制する2022

    • Author(s)
      桐谷光夫、川島晃、中村康宏、谷川和也、藤原葉子、谷村優太、近藤哲夫、鈴木幸一
    • Organizer
      第95回日本内分泌学会学術総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] TSHは甲状腺細胞における硫酸転移酵素Sult1a1の発現および硫酸転移活性を抑制する2022

    • Author(s)
      中村康宏、吉原彩、桐谷光夫、川島晃、谷川和也、藤原葉子、Luo yuqian、丸山桂司、渡辺茂和、鈴木幸一
    • Organizer
      第95回日本内分泌学会学術総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Follicular thyroglobulin antagonizes the action of TSH and regulates the expression and localization of the novel iodide transporter SLC26A72022

    • Author(s)
      Mitsuo Kiriya, Akira Kawashima, Yoko Fujiwara, Tetsuo Kondo, Koichi Suzuki
    • Organizer
      ICE2022
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 甲状腺細胞においてTSHは硫酸転移酵素SULT1A1の発現を抑制する2022

    • Author(s)
      中村康宏、吉原彩、桐谷光夫、川島晃、谷川和也、藤原葉子、丸山桂司、渡辺茂和、根岸文子、唐澤健、鈴木幸一
    • Organizer
      第5回帝京大学研究交流シンポジウム
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 甲状腺濾胞上皮細胞内腔側に発現する新規ヨード輸送体SLC26A7の発現調節機構の解明2022

    • Author(s)
      桐谷光夫、川島晃、藤原葉子、谷村優太、吉原彩、中村康宏、谷川和也、鈴木幸一
    • Organizer
      第5回帝京大学研究交流シンポジウム
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] TSH and Tg Regulate Expression and Localization of the Novel Iodide Transporter SLC26A72022

    • Author(s)
      Mitsuo Kiriya, Akira Kawashima, Yoko Fujiwara, Yuta Tanimura, Aya Yoshihara, Yasuhiro Nakamura, Kazunari Tanigawa, Tetsuo Kondo, Koichi Suzuki
    • Organizer
      American Thyroid Association
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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