濾胞性リンパ腫の新規予後予測モデルの開発

• Project/Area Number: 22K07438
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52010:General internal medicine-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 福原 規子 東北大学, 大学病院, 講師 (10534167)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 一迫 玲 東北大学, 大学病院, 教授 (30184625)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 濾胞性リンパ腫 / 悪性リンパ腫

Outline of Research at the Start

濾胞性リンパ腫はいまだ治癒が困難な難治性疾患であり、直ちに多剤併用療法が必要な方から年単位の経過観察や自然退縮する方まで、臨床経過が不均一な疾患群である。臨床的因子のみに基づく予後予測モデルでは層別化が不十分であり、腫瘍微小環境に着目した分子生物学的プロファイルの違いによる予後指標の確立が求められている。本研究では濾胞性リンパ腫を対象に腫瘍免疫に関連した発現解析を行い、臨床情報を統合解析することで、新規予後予測モデルの構築を目指す。さらに、抽出された遺伝子の発現を免疫組織染色で評価し、日常診療でも実施可能な病理診断へと応用することで、臨床現場に有用なバイオマーカーの確立を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

濾胞性リンパ腫は低悪性度リンパ腫を代表する疾患単位であり、化学療法の感受性は高いが、再発を繰り返す難治性疾患の一つである。早期治療介入を行うことで予後が改善しないことから、腫瘍量に応じた治療方針がとられている。低腫瘍量濾胞性リンパ腫では、経過観察が標準治療とされているが、近年抗CD20モノクローナル抗体療法の有効性が報告されている。しかし、低腫瘍量群を対象とした予後因子が存在しないために、適切な治療介入基準が存在しない。我々は、濾胞性リンパ腫低腫瘍量の予後因子となりうるマーカーの抽出を目的として、発現解析を行い、予後と相関した遺伝子発現のうち、蛋白発現を評価した。宮城県の全県的悪性リンパ腫の登録事業（Miyagi Study）の参加施設にて診断・登録された低腫瘍量FLgrade1, 2, 3Aのうち、対象患者数の多い主要施設が本研究に参加した。診断後に無治療経過観察を選択された症例のうち、臨床データが利用可能かつ、解析に適切なFFPE検体が得られる症例を対象とした。FFPE検体からRNAを抽出し、nanostringデジタルカウント遺伝子発現解析を実施し、最終的に55人が解析対象となった。低腫瘍量群の治療目標は、化学療法介入までの期間を延長することであり、化学療法による有害事象を避け、長期間QOLを維持することが可能となる。本解析でも、予後因子として初回治療介入までの期間（time to treatment failure）に関連する遺伝子をCoxモデルで抽出した。さらに、これらの遺伝子発現は実臨床で実施することは困難であるため、日常診療においてルーチンで実施される免疫組織染色に応用することで、利便性の高い予後因子を抽出することを目的とし、抽出された因子それぞれで免疫組織染色を検討した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

低腫瘍量濾胞性リンパ腫の予後に関わる蛋白発現の検討に時間を要している。

Strategy for Future Research Activity

低腫瘍量濾胞性リンパ腫の予後に関わる蛋白発現の検討を引き続き進める。高腫瘍量FLを対象とした解析では、とくにヒストンメチル化酵素であるEZH2遺伝子変異に着目したい。EZH2遺伝子変異は全体の2割を占め、変異型蛋白が腫瘍微小環境に対し”immune cold”な状態を形成する可能性が示唆されている。当初は、EZH2陽性群の発現解析を予定していたが、EZH2遺伝子陰性群でも陽性群と同様の発現シグネチャーを示す一群が指摘されるなど、分子学的な解析は進められている。しかし、これまでのところEZH2遺伝子変異陽性群はIgH-BCL2転座陽性例に高頻度であること以外に、臨床的な特徴は明らかにされていないため、EZH2遺伝子変異群の臨床病理学的解析を次のテーマとしたい。